由上海報業(yè)集團 | 界面新聞主辦的2023【大健康常春論壇】于11月16日在北京柏悅酒店圓滿落幕。此次論壇共有有4場主旨演講及2場圓桌對話，邀請到諸多生物醫(yī)藥領域的專家學者及領軍企業(yè)的代表出席，圍繞AI浪潮下醫(yī)療行業(yè)的生產力重塑、消費級醫(yī)療對商業(yè)機會的識別與把握等主題展開深度討論。宏觀經濟正緩慢復蘇，當此關鍵時刻，我們更需要靜下心來認真聽一聽他人的洞見。論壇現場，君實生物首席質量官、前FDA駐華辦公室助理主任、前CDE首席科學家王剛先生發(fā)表了《從首個國產PD-1在美獲批看FDA對國產創(chuàng)新藥的監(jiān)管思路》。
以下是演講文字實錄：
感謝上海報業(yè)界面新聞的邀請，我首次參加常春論壇。界面新聞高級副總裁郭為中先生此前講述了大健康領域的幾個顯著特點：“大”人物、“大”話題、“大”事件。正如蔡教授的演講中所體現的那樣，這些特點得到了完美的詮釋。我恰好是反面的，人物小、事件小、話題也比較小。
首先簡要介紹一下君實生物。公司總部位于上海，并在蘇州和上海設有兩家商業(yè)化生產的工廠。自2012年冬季成立以來，公司一直專注于創(chuàng)新單抗生物藥的研發(fā)和生產。在短短十年間，取得了一些令人矚目的成就。例如，公司的PD-1藥物于2018年成為中國首個被CDE批準上市的PD-1，并在上個月被FDA批準在美國上市，成為中國首個在美國上市的創(chuàng)新生物藥。這一里程碑式的成就彰顯了公司在創(chuàng)新生物藥領域的實力和影響力。此外，公司擁有豐富的產品管線，公司在美國的舊金山和馬里蘭設有研發(fā)基地，馬里蘭也是公司臨床試驗和申報的總部，這些基地為公司的研發(fā)和海外申報工作提供了強有力的支持。
公司擁有兩個商業(yè)化工廠，其中一個位于蘇州吳江，規(guī)模較小且較為老舊，此次通過FDA認證正是蘇州的工廠。此外，公司在上海臨港新建了一個42000升單抗的商業(yè)化生產基地，完全具備商業(yè)化生產能力。上圖所示為公司在國內獲批的PD-1產品特瑞普利，目前已被正式批準了6個適應癥，另有4個適應癥正在國內申報審批過程中，預計最快將于明年初獲得批準。下圖所示為公司在美國的商品名，即中國生產的特瑞普利在美國的商品名。該藥物于10月27日獲得了美國FDA的批準，是美國歷史上第一款專門用于治療一線和二線鼻咽癌的藥物。該藥物不僅是在美國獲批的中國創(chuàng)新生物藥的代表，同時也填補了美國在鼻咽癌治療領域的空白。在此之前，美國沒有批準過任何專門用于治療鼻咽癌的藥物。左邊是FDA批準了第一款用于一線治療鼻咽癌和二線治療鼻咽癌的官方新聞，右邊是幾天后，美國腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在中心的新聞綜述中專門提到特瑞普利是“美國批準第一款用于治療鼻咽癌的產品”，親自為中國生物藥在美國獲批背書。
公司在2012年年底成立，2015年底在中國開展首款臨床試驗，2017年年底在美國申報IND進行一期安全性臨床探索。2018年年底，特瑞普利在中國黑色素瘤被批準。2020年，公司根據在中國批準的二線三線治療鼻咽癌的數據與FDA進行溝通，FDA認為公司申請的PD-1二線治療鼻咽癌適應癥符合罕見病的要求，授予公司罕見病藥物認定。
公司隨后將這些數據提交給FDA評估，這個過程中有一些有趣的事情。公司在美國申請二線鼻咽癌的同時，繼續(xù)在中國開展了一線鼻咽癌的臨床試驗，這是全球開展最大規(guī)模的臨床試驗。隨后公司在中國的申請獲批的同時，將一線的數據提交給FDA進行溝通。FDA對公司的PD-1二線和一線治療分別授予了突破性療法認定。公司原計劃在美國申報二線的，但由于一線治療的數據很好，FDA要求公司同時申報一線治療的適應癥。公司因此隨即將剛剛在國內獲批的一線的臨床數據進行整理、翻譯后提交給美國，并獲得了第二個突破性療法認定，同時允許公司滾動遞交數據。公司從2021年年初開始陸陸續(xù)續(xù)滾動遞交數據，直到2021年10月份，分別將二線和一線的臨床數據都提交給了FDA。FDA從2021年10月份開始正式審評，當時估計突破性療法審評時間最長為6個月，公司估計在2022年4月份會被批準。但疫情對批準產生了很大影響，特別是在FDA開展現場檢查方面受到了很大的阻礙。所以FDA采取了遠程審計的方式，分別在2022年2月份和3月份對公司的生產現場和臨床部門進行了遠程審計。雖然審計沒有發(fā)現任何重大問題，公司覺得肯定沒有問題，但FDA還是表示還是要進行現場檢查后再做是否批準的決定。
對于是否因為美國政治原因導致審批受阻問題，我認為這種猜測是沒有充分根據的。因為中美關系的發(fā)展并沒有影響到特瑞普利的審批。此外，雖然有一家中國企業(yè)的出海計劃受到了挫折，但這并不意味著所有中國企業(yè)的出海計劃都會受到影響。
基于我對FDA的了解，我認為其仍是一個科學的監(jiān)管機構。在當時的情況下，可能存在一定的政治考量，但他們仍堅持進行遠程審計，以確保藥物的安全性和有效性。君實生物此前從未有過向FDA申報的產品的經歷，也從未有過任何合規(guī)歷史，因此我認為FDA為了確保藥物的質量和安全性，要求對生產和臨床現場進行現場審計的要求是合理的。此外，考慮到2022年初中國藥企出海受阻的情況，我認為FDA會更加慎重。從這一事件來看，FDA的做法似乎是合理的。然而，由于簽證和購票受到影響，現場檢查被推遲到2023年5月。在進行了為期二周的生產現場檢查和為期三周的臨床現場檢查后，最終確認沒有問題，FDA才予以批準。
為什么鼻咽癌在美國被視為罕見病呢，實際上美國每年只有2000例發(fā)病率，然而，在中國這并非罕見病，全世界每年有13萬新增病例，其中一半發(fā)生在中國，每年都有數萬人的死亡，因此，我們在中國的獲批并不是基于罕見病的標準。但鼻咽癌在美國是罕見病，因此FDA給予了孤兒藥和突破性療法等優(yōu)惠政策。
下面不再贅述關于開展鼻咽癌治療的例證，值得一提的是，公司在中國已完成了二線三線治療的藥物批準，并在此基礎上進行了一線治療的臨床試驗。我認為當時的臨床設計是非常出色的，完全符合國際GCP標準，臨床試驗設計嚴謹，采用了雙盲安慰劑對照設計，主要終點是Overall Survival（總生存率）和Progression-Free Survival（無進展生存率），我們開展了多中心臨床試驗。
受疫情影響，在美國的試驗由于入組病人非常困難，導致進度受阻。FDA充分考慮了各種因素，如何權衡這些問題呢？FDA需要美國的人口數據，但在罕見病方面他們有相對靈活的策略，最終公司選擇了二線和一線治療鼻咽癌的兩個適應癥去申請美國市場，并獲得了批準。
深入探討一下，二線三線的治療按照中國當時的情況批準了PFS數據，這是單臂研究的數據，證明是安全有效的，CDE在此基礎上批準了相關藥物，FDA也接受了申請，并將其認定為孤兒藥和突破性療法。然而，后續(xù)更好的一線治療的臨床數據陸續(xù)出現，這個研究一級二線治療的研究都是是由廣東中山大學腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授領銜的，其中一線治療的JUPITER-02研究是多中心雙盲對照實驗，接近300名患者參與，是世界上針對鼻咽癌開展的最大規(guī)模的臨床試驗。我們雖然稱之為多國研究，但實際上只有東南亞國家和地區(qū)參與其中，包括中國南部和東南亞的病人。FDA不承認這是一個多國臨床試驗，而是定義為單一地區(qū)臨床試驗。但無論如何，這個研究在科學界和臨床領域都受到了高度評價。之前提到的二線三線治療的研究發(fā)表在Journal of Clinical Oncology上發(fā)表，而一線治療的研究論文作為Nature Medicine封面文章發(fā)表，受到了廣泛的關注和贊譽，該研究由徐瑞華教授領銜完成。
之前提到過，FDA開展了兩次生產場地的檢查，一次遠程檢查和一次現場檢查。遠程檢查由四位檢查員參與，持續(xù)兩周；現場檢查由三位檢查員進行，持續(xù)兩周。此外，還有一次臨床遠程檢查和一次臨床現場檢查，臨床現場線下檢查持續(xù)三周的時間。應該說檢查結果是非常令人滿意的，生產現場和臨床試驗現場都得到了高度認可。在此之前公司和臨床點從未被FDA檢查過，甚至沒有被任何一個外國監(jiān)管部門檢查過。因此此次檢查雖然有些微小缺陷需要整改，但總體來說是滿意的。
我們不僅在美國進行申報，實際上，我們同時也在歐盟、英國、澳大利亞等國家和地區(qū)進行申報。歐盟的審評已經結束，目前正在等待他們的檢查。英國和歐盟還在協調，澳大利亞已經正式申請。在歐洲的申請，除了鼻咽癌以外，還增加了另外一個適應癥食管鱗癌。美國的合作伙伴Coherus將幫助公司未來的產品上市和銷售。在中東地區(qū)，公司與Hikma合作，他們負責在中東以及北非國家和地區(qū)的申報，這些工作目前都在進行中。公司在東南亞、北美和南美以及印度與Dr. Reddy’s合作；在東南亞，公司已與康聯達生技 (Rxilient Biotech) 宣布將設立合資公司Excellmab ，他們將與公司合作負責東南亞的申報工作。
現在回過頭來談談FDA申請方面的問題。首當其沖的是FDA對中國生物產品以及創(chuàng)新藥的政策：關于FDA的法規(guī)與生物產品的監(jiān)管，實際上我一直在研究，FDA法規(guī)中對臨床研究和申報研究有明確規(guī)定，如果臨床試驗不是在FDA登記的，而是在其他國家登記的，只要滿足以下條件就可以使用這些臨床數據在美國申請臨床或用來支持申報：首先，臨床試驗必須是精心設計和嚴格執(zhí)行的。其次，臨床試驗必須符合GCP的原則。FDA雖然沒有充足資源對每個臨床試驗點進行現場檢查，但可以通過遞交數據來審核。如果FDA認為有必要，他們有權進行檢查，檢查時這些數據必須是可得且能被確認。如果這些早期臨床數據不能滿足FDA的要求，FDA不會簡單地拒絕申請，仍會進行評估并告知存在的問題。
從上述內容中可以明確看出，鼓勵國外的IND去美國申報是符合FDA要求的，但必須遵循GCP規(guī)定開展。最基本的要求是在需要時可以拿出臨床數據進行確認；更進一步，如果數據用于支持上市申請，FDA是持歡迎態(tài)度的。然而，在國外開展的臨床試驗和數據在美國申報上市時，條件就比開展臨床時更高，要求數據符合美國人群特征，以及符合美國的臨床醫(yī)療實踐。
回溯到2022年2月初，可以發(fā)現美國ODAC會議上的討論中已經明確指出，如果在中國進行的臨床試驗數據用于在美國申請上市，那么必須符合美國人群以及美國的醫(yī)療實踐，如有必要，還要求與美國已經批準的相似藥物進行頭對頭對比。
此外，FDA的第二條要求是，如果有需要，臨床試驗應在符合要求的臨床點由主要研究者（PI）領導開展。這實際上并不存在問題，因為中國的三甲醫(yī)院和其他臨床試驗醫(yī)院都擁有優(yōu)秀的臨床醫(yī)生和設備條件。
最后，需要進行現場檢查。實際上，臨床現場檢查的要求并不很高，能否滿足其要求是我們需要關注的問題。如果不滿足美國的這些要求，申請就有可能被拒絕。因此，中國申請的案例中，存在申請了也可能被拒絕批準的情況。
我們可以從一些項目和機制中得到一些美國對于中國或創(chuàng)新藥的政策和想法。首先，為了加快腫瘤創(chuàng)新藥的批準，美國FDA在2017年在前副總統(tǒng)拜登的積極推動下成立了腫瘤卓越中心。這個中心推出了一系列項目來推動腫瘤產品的早日上市，并調動了FDA跨部門的資源進行綜合審評。此舉意在用最優(yōu)秀的資源、最快的速度推動新產品盡早上市?，F在批準的腫瘤藥大多數都是由FDA腫瘤卓越中心批準的。
另外值得一提的項目是Project Orbis。為了加快藥品的審評速度及可及性，美國與一些國家經過談判建立了互認機制。例如，美國與加拿大、英國、澳大利亞、以色列、巴西和新加坡等國建立了互認機制。美國審評完后，可以將資料分享給這些國家，由這些國家確定是否根據美國批準來決定產品在各自國家的上市批準。然而，目前中國并不在這個互認的國家名單中。
此外，FDA還有專門的實時審評和加快審評的機制。值得一提的是中國CDE目前也有類似的機制來加快審評速度。
Richard Pazdur博士曾說“I have a right to change my mind”，之前Richard Pazdur博士鼓勵中國的企業(yè)用中國的臨床數據到美國去申報。后來Richard Pazdur博士認為情況有所改變，他于2022年2月4日在《柳葉刀》上發(fā)表的文章題目為 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?，文章主要觀點是用基于來自單一的地區(qū)且不包括美國人群的臨床數據申請在美國上市是不符合GCP原則的，不能在美國獲得批準。與此同時，臨床試驗必須符合美國的臨床實踐，申報前需要加強與FDA的溝通。
總結上述內容：第一是產品差異化，包括適應癥的差異化。第二是加強和FDA的交流溝通。
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