在9月9日至13日在馬德里召開(kāi)的第60屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)（EASD 2024）上，恒瑞醫(yī)藥以重磅研究摘要（Late Breaking Abstract）的形式披露了GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑HRS9531在2型糖尿?。?/span>T2DM）患者中的有效性和安全性的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)[1]，結(jié)果顯示，HRS9531明顯降低T2DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平達(dá)2.7%，提高血糖達(dá)標(biāo)率，降低體重，耐受性良好。該結(jié)果為其將來(lái)在T2DM人群中進(jìn)一步研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
核心結(jié)果一覽[1]
● 治療20周后，HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg組的HbA1c較基線(xiàn)變化分別為-2.1%、-2.6%、-2.7%和-2.5%，而安慰劑組為-0.3%，HRS9531各組與安慰劑組比較單側(cè)P均<0.0001。
● 治療20周后，HRS9531組達(dá)到HbA1c<7.0%、≤6.5%和<5.7%的受試者比例范圍分別為75.0%~90.2%、62.5%~90.0%、17.5%~35.0%，而安慰劑組分別為12.8%、2.6%、0%。
● 治療20周后，HRS9531組體重較基線(xiàn)的平均變化百分比范圍為-3.1%~-7.1%，而安慰劑組為-0.6%。
● HRS9531總體安全性與耐受性良好，未報(bào)告臨床顯著或嚴(yán)重低血糖事件。
研究背景和目的
GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑是一種新型降糖藥物，通過(guò)同時(shí)激活胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽（GIP）受體來(lái)發(fā)揮作用。這種藥物的開(kāi)發(fā)利用了兩種激素的協(xié)同作用，以可能提高療效并減少劑量依賴(lài)性的不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)。目前，全球進(jìn)入臨床階段的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑達(dá)10余款，除已獲批上市產(chǎn)品，多款國(guó)內(nèi)品種處于臨床Ⅰ/Ⅱ期。
HRS9531是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑，激活GIP受體和GLP-1受體信號(hào)通路，通過(guò)對(duì)胰島β細(xì)胞的雙重作用來(lái)增強(qiáng)胰島素分泌，對(duì)大腦兩種受體信號(hào)通路的激活產(chǎn)生更強(qiáng)烈的抑制食欲作用，同時(shí)GIP發(fā)揮對(duì)脂肪存儲(chǔ)和脂肪組織功能的重要調(diào)控作用，表現(xiàn)為增加白色脂肪組織血流灌注并增加脂肪細(xì)胞對(duì)飲食來(lái)源的甘油三酯的攝取，改善脂質(zhì)的長(zhǎng)期儲(chǔ)存和胰島素抵抗，從而有效控制血糖和減輕體重[2]。
Ⅰ期研究證實(shí)HRS9531在T2DM受試者中顯示出降糖和減重的初步療效，且耐受性良好[3]。本Ⅱ期研究旨在進(jìn)一步評(píng)估HRS9531在中國(guó)T2DM受試者中的有效性和安全性。
研究設(shè)計(jì)和方法
這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的Ⅱ期試驗(yàn)招募了年齡在18~65歲之間、T2DM病史6個(gè)月以上、HbA1c為7.5%~10.5%、體重指數(shù)（BMI）為22~40 kg/m2的受試者，且采用單純生活方式干預(yù)或二甲雙胍穩(wěn)定治療至少8周后血糖仍控制不佳。共納入199例受試者按照1:1:1:1:1的比例隨機(jī)分配到HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg或安慰劑組，治療20周。主要終點(diǎn)為給藥20周后HbA1c相對(duì)基線(xiàn)的變化。
研究結(jié)果
受試者基線(xiàn)特征
各組基線(xiàn)特征總體相當(dāng)，HbA1c平均范圍為8.2~8.7%，空腹體重平均范圍為75.4~83.3 kg。
主要療效終點(diǎn)
在第20周，HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg組的HbA1c較基線(xiàn)變化分別為-2.1%、-2.6%、-2.7%和-2.5%，而安慰劑組為-0.3%，HRS9531各組與安慰劑組比較單側(cè)P<0.0001。
次要療效終點(diǎn)
第20周時(shí)，HRS9531組達(dá)到HbA1c<7.0%的受試者比例范圍為75.0%~90.2%，而安慰劑組為12.8%；HbA1c≤6.5%的受試者比例范圍為62.5%~90.0%，而安慰劑組為2.6%；HbA1c<5.7%的受試者比例從17.5%到35.0%，而安慰劑0%。
第20周時(shí)，HRS9531組空腹體重相對(duì)基線(xiàn)變化的平均百分比變化范圍為-3.1%~-7.1%，而安慰劑組為-0.6%。此外，HRS9531各組在降低空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、7點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)和收縮壓方面均優(yōu)于安慰劑。
安全性
HRS9531總體安全性與耐受性良好，未報(bào)告臨床顯著或嚴(yán)重低血糖事件。
研究結(jié)論
在2024年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ADA）上，恒瑞醫(yī)藥披露了HRS9531在肥胖成人中的Ⅱ期研究[4]結(jié)果，顯示HRS9531每周注射1次，治療24周后顯著降低肥胖受試者體重達(dá)16.8%，減重≥5%的受試者比例達(dá)92%，減重效果基本呈劑量依賴(lài)性，同時(shí)可以減少腰圍，改善血壓、甘油三酯和血糖等，且耐受性良好，提示其在肥胖領(lǐng)域有巨大潛力。
此次在EASD上公布的研究結(jié)果顯示，HRS9531可有效降低血糖和減重，具有良好的耐受性，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，進(jìn)一步支持了HRS9531用于治療T2DM的臨床開(kāi)發(fā)。隨著臨床試驗(yàn)的深入，HRS9531有望成為治療T2DM的重要藥物之一。
作為創(chuàng)新型國(guó)際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥多年來(lái)深入踐行“科技為本、為人類(lèi)創(chuàng)造健康生活”的使命，已在國(guó)內(nèi)獲批上市17款1類(lèi)創(chuàng)新藥、4款自研2類(lèi)新藥。
在代謝性疾病領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥近年來(lái)持續(xù)探索創(chuàng)新，已有恒格列凈、瑞格列汀、恒格列凈二甲雙胍緩釋片(I)(II)獲批上市，另有多款新藥處于臨床試驗(yàn)和上市申報(bào)階段。在降糖/減重領(lǐng)域研發(fā)熱門(mén)方向GLP-1賽道，除了HRS9531，公司在研管線(xiàn)還包括口服小分子GLP-1激動(dòng)劑HRS-7535、基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物/GLP-1受體激動(dòng)劑固定復(fù)方制劑HR17031等。今年5月，HRS9531作為公司具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GLP-1類(lèi)創(chuàng)新藥組合之一，除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利被有償許可給設(shè)立在美國(guó)，由頭部投資人貝恩資本生命科學(xué)基金、Atlas Ventures、RTW資本等組建的新公司，恒瑞將持有該公司19.9%的股權(quán)，此次GLP-1產(chǎn)品組合對(duì)外許可首付款加里程碑付款累計(jì)可高達(dá)60億美元。這些藥物的研發(fā)布局充分展現(xiàn)了公司對(duì)代謝性疾病治療的高度關(guān)注。
未來(lái)，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)秉持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多的新藥好藥，服務(wù)健康中國(guó)，造福全球患者。
參考文獻(xiàn)：
1.Zhao J, et al.LBA 66Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD annual meeting.
2.吳霞, 等. 中華糖尿病雜志. 2022; 14(11): 1321-1326.
3.Zhao, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2024; 209: 111436.
4.Zhao L, et al. 1861-LB#Efficacy and Safety of HRS9531, a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Obese Adults: A Phase 2 Trial. Presented at ADA 2024.
