如何提升研發(fā)創(chuàng)新效率是制藥界的一個永恒的難題，而且難度還在不斷升級。
一個不爭的事實擺在眼前。盡管行業(yè)發(fā)展越來越成熟，產(chǎn)業(yè)分工越來越精細，但新藥研發(fā)的周期卻越拉越長，成本也水漲船高；同時面臨著激烈多變的全球化競爭，新藥的研發(fā)進度需要躋身全球前3或至少前5才有可能形成較明顯的競爭優(yōu)勢。
在這樣的節(jié)奏和背景下，如何提升研發(fā)效率，打造出更多有臨床和市場價值的產(chǎn)品管線，成為不同生態(tài)位的企業(yè)必須回答的命題。
作為行業(yè)的領導者，百時美施貴寶（BMS）已經(jīng)踏上了研發(fā)效率的躍升之路。一方面，BMS正在將早期研究和開發(fā)階段的耗時減少近20%。另一方面，還在努力將臨床開發(fā)的成功率從10%提升到20%。
近期，BMS執(zhí)行副總裁、首席研究官Robert Plenge在接受醫(yī)藥魔方采訪時更深入地分享了點燃研發(fā)效率背后的5大研發(fā)原則，以及BMS基于5大原則進行內部研發(fā)和外部合作的模式。
高質量研發(fā)的5大底層邏輯
從研發(fā)管線到產(chǎn)品組合，可以看出BMS正在把研發(fā)引擎運轉到某種極致 —— 在重點聚焦的5大核心治療領域，始終有變革性藥物的問世。
腫瘤學領域，O藥、Y藥開創(chuàng)了免疫腫瘤的治療時代。全球首個紅細胞成熟劑羅特西普、兩款CAR-T產(chǎn)品Abecma和Breyanzi填補了血液學領域很多未盡之需。全球首個TYK2變構抑制劑氘可來昔替尼片、S1P受體調節(jié)劑奧扎莫德則強化了BMS在免疫學領域的布局。心血管疾病領域，全球首創(chuàng)心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰打破了肥厚型心肌病近半個世紀的治療困局。此外，隨著數(shù)十年來首個全新機制精神分裂癥療法KarXT在美獲批，BMS也邁出了重建神經(jīng)科學領域先鋒力的關鍵一步。
誠然，創(chuàng)新存在著各種不確定性，而BMS能夠持續(xù)輸出高質量創(chuàng)新的秘訣在于 —— 明確的底層邏輯。
“第一，我們以對人類生物學因果關系的深刻理解為基礎，從靶點開始藥物發(fā)現(xiàn)之旅。其次，是藥物的治療模態(tài)與分子作用機制的相匹配。第三，我們專注于連接研究與開發(fā)，了解臨床概念驗證的路徑，即首次看到藥物是否達到預期效果。第四，一旦取得臨床概念驗證之后，我們就會盡快地加速臨床開發(fā)，盡快地獲批盡可能多的適應癥。最后，確?！曰颊邽橹行摹氖袌鰷嗜牍ぷ骺梢允刮覀兊膭?chuàng)新藥能夠盡快地進入更多的市場，惠及更多的患者?！?/p>
BMS的底層邏輯就是Robert介紹的5個端到端的原則，融合了BMS對于生物學、轉化醫(yī)學、臨床開發(fā)和商業(yè)市場的深入理解。通過多學科交叉智慧凝煉而成的5大原則已經(jīng)在BMS深入人心，是“所有人在研發(fā)工作中所共同信奉的“。
這背后更深的意味是，參與每項研發(fā)的每個人都會縱觀整個研發(fā)歷程，而不僅僅局限于自身所負責的工作?！柏撠熝芯康墓ぷ魅藛T要懂得臨床開發(fā)和商業(yè)化運營，負責臨床開發(fā)的工作人員也需要了解早期研究和商業(yè)化工作的復雜性?！坝辛藞詫嵉墓沧R和多元化的視角作基礎，內部的協(xié)同合作便是水到渠成的事。
早期研究與臨床開發(fā)是新藥研發(fā)鏈條上環(huán)環(huán)相扣的兩大要素。為了保證這兩個部門工作的緊密銜接，BMS構筑了粘性更強的架構體系?！拔覀儠_保研究團隊中有來自臨床開發(fā)和商業(yè)化團隊的成員。同樣地，在臨床開發(fā)的團隊中也有來自研究以及商業(yè)化團隊的成員。“
這種多元交融的合作體系也被充分應用在決策端。BMS內部有兩個重要的決策委員會：一個決策哪些研究發(fā)現(xiàn)可以進入到早期開發(fā)，由Robert和BMS首席醫(yī)學官赫思鳴（Samit Hirawat）共同擔任主席；另一個負責全面開發(fā)階段的決策, 由赫思鳴和首席商務官Adam Lenkowsky擔任主席?！霸谡麄€過程中，BMS的領導團隊都會了解正在研究和開發(fā)的項目，并就這些項目的價值和質量提出意見，以確?？梢月牭蕉嘣穆曇?，從而根據(jù)正確的意見做出合理的決策。“
談及如何確保在早期研究階段就做出最佳決策，Robert總結了幾個關鍵詞：5大原則、人才團隊和內外部合作。
所有的決策都由人做出，從某種意義上而言，人決定了企業(yè)的創(chuàng)新走向。在Robert看來，“BMS擁有業(yè)界最優(yōu)秀的人才“。BMS所取得的所有成績，都是由這些人成就的。同時，這些人也串聯(lián)起內外部的創(chuàng)新合作。
“最重要的是，我們始終堅持‘以患者為中心’，時刻關注患者未被滿足的醫(yī)療需求，確保我們研發(fā)并提供的藥物，能夠為包括中國在內的全世界患者帶來獲益。“
研發(fā)版圖中活躍的中國力量
背靠全球化運營體系，越來越多的跨國藥企不僅發(fā)力加速把全球新藥惠及中國患者，也謀求將更多源于中國的創(chuàng)新帶向世界。BMS“中國2030戰(zhàn)略“中就明確提出，要致力于成為“根植中國、源于中國“的創(chuàng)新領導者。
要盡早盡快地引入全球創(chuàng)新產(chǎn)品或適應癥，就必須在研發(fā)過程中前瞻地融入中國患者的需求。BMS很早就洞悉到滿足中國患者需求的重要性，并從戰(zhàn)略層面進行貫徹。“在BMS的‘中國2030戰(zhàn)略’中，我們希望擴大中國患者參與我們注冊臨床試驗的人數(shù)，目標是讓每一個臨床試驗都有中國患者的參與?！?/strong>
這一戰(zhàn)略目標，實際上也體現(xiàn)了BMS 5大原則在中國的深度實踐?！八饕系?和第5條原則，即加快臨床開發(fā)，盡快地將我們的創(chuàng)新藥物惠及盡可能多的患者?！?nbsp;Robert表示。
而對于前3項原則與中國市場的關聯(lián)，Robert這樣總結：“我們在不同人種的患者間開始人類生物學因果關系的研究，并在多元化的患者群體中進行臨床概念驗證研究，這其中就包括中國患者。我們推動治療模態(tài)成為可能，無論其源自BMS還是合作伙伴，而這些合作伙伴也可能來自中國?！?/p>
以BMS與中國企業(yè)的合作為例：去年底，BMS與百利天恒子公司SystImmune就一款潛在同類首創(chuàng)EGFRxHER3雙抗ADC藥物BL-B01D1達成獨家許可與合作協(xié)議。
在這項合作中，“所有的研究工作都是由SystImmune完成的，他們發(fā)現(xiàn)了這兩個靶點，并針對其構建相應分子，并完成了早期的概念驗證?！岸鳥MS則將和SystImmune一起發(fā)揮在實體腫瘤領域的專長，共同判斷和決定哪些適應癥和患者群體更有可能從這款藥物中獲益。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)看到一些非常讓人興奮的早期證據(jù)，可以證明這個藥物的療效。我覺得這也是一個很好的例子，顯示我們是如何將源于中國的創(chuàng)新帶向世界，造福全球范圍內的患者?！?/p>
中國創(chuàng)新在ADC賽道的崛起，從BL-B01D1上就可見一斑，而Robert捕捉到了更多變化：“近年來，中國出現(xiàn)了越來越多的創(chuàng)新，覆蓋到了很多治療領域，涉及很多不同的藥物類型。而且這些創(chuàng)新不僅來自于醫(yī)院、大學，也來自于企業(yè)和風險投資。“
多元化創(chuàng)新的涌現(xiàn)，象征著中國的創(chuàng)新生態(tài)正在不斷進化，并逐漸與全球接軌，這吸引著跨國藥企不斷加碼、賦能中國創(chuàng)新。今年2月，BMS與環(huán)碼生物達成一項可行性研究合作，探索環(huán)形RNA技術在某治療領域應用的可行性。
10月，BMS連續(xù)第二年在中國舉辦了“中國合作周“。包括公司董事會主席、首席執(zhí)行官博科思（Christopher Boerner）、Robert以及多位業(yè)務發(fā)展和研發(fā)部全球負責人一同現(xiàn)身合作周中的創(chuàng)新日論壇，足見BMS在中國尋求創(chuàng)新合作的誠意。
借此交流平臺，BMS再次向業(yè)界傳遞出合作之聲，希望通過與中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)圈各方的緊密合作，整合在腫瘤學、血液學、免疫學、纖維化、心血管疾病及神經(jīng)科學等領域的創(chuàng)新實力，為更多患者研發(fā)并提供更多創(chuàng)新藥物。
研發(fā)目標：更多獲益，效率翻倍
“雙十定律”是對創(chuàng)新藥艱難研發(fā)的高度概括，即一款新藥需耗時10年，耗資10億美元才能培育而成。而且，這種情況還在愈演愈烈。
數(shù)據(jù)顯示，近年來新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的研發(fā)周期可能長達10-15年，平均研發(fā)成本也呈螺旋式上升，已超20億美元[1]。更殘酷的是，高投入下的最終產(chǎn)出結果可能還是“九死一生”。
這在行業(yè)里被喻為“超越披頭士樂隊”難題。Robert解釋道：“如果好音樂的標準是每出一張新唱片就必須要超越披頭士樂隊的唱片，那恐怕就很難再有新的音樂可以產(chǎn)生了?，F(xiàn)在我們也面臨著同樣的問題，因為很多現(xiàn)有的藥物已經(jīng)很不錯了，新藥物必須要被證明比已獲批的藥物更好才行。”正是因為要證明更優(yōu)的獲益，使得研發(fā)的周期延長，成本更高。
以腫瘤學為例，“在結直腸癌中，有一種類型叫做微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）結直腸癌。通過臨床試驗，我們發(fā)現(xiàn)O藥加上Y藥的‘免疫雙子星‘組合，在這一患者群體中能夠獲得明顯比現(xiàn)有治療方案更好的療效?！?/p>
今年10月，這一雙免疫聯(lián)合治療方案獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準用于一線治療MSI-H/dMMR結直腸癌患者。這是O+Y的該適應癥在全球的首次獲批，標志著BMS在中國實現(xiàn)了藥物新適應癥的“全球首發(fā)”。
在免疫學領域，實現(xiàn)功能性治愈是該領域存在的未滿足需求，也是激勵BMS前行的目標。曾為風濕免疫科醫(yī)生出身的Robert認為，長期服用免疫抑制類藥物，可能會帶來增加感染風險和癌癥風險等副作用。因此，讓患者擺脫免疫抑制類藥物非常重要。
瞄準功能性治愈的目標，BMS較透徹地研究了自免患者免疫記憶的人類生物學因果關系，進而打造了一款CD19 CAR-T療法BMS-986353。目前，已經(jīng)有一些初步的數(shù)據(jù)證明該療法有重置自免患者免疫記憶的潛力。
I期臨床研究（NCT05869955）顯示[2]，4例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的 SLEDAI評分、PGA和 HAQ-DI均顯著改善，這些患者入組時均有嚴重的腎臟器官系統(tǒng)受累，并且對多種既往治療無效。
在研發(fā)效率上，BMS同樣樹立了嚴格的標準與目標。一方面體現(xiàn)在臨床開發(fā)的成功率上?！耙话銇碇v，所有臨床開發(fā)項目中，約有10%最后會實現(xiàn)獲批。我們希望可以將這個數(shù)字翻一倍，從10%提升到20%。“
另一方面是對研發(fā)速度的追求?！斑@個速度必須是在保持高質量的前提下實現(xiàn)的。我們已經(jīng)看到，我們將早期研究和開發(fā)階段的時長減少了近20%。“歸根結底，研發(fā)效率的提升也是BMS遵循五大原則的勝利果實。
最后，Robert總結道：“信奉這5大原則讓我們擁有了整個行業(yè)中最好的管線之一，并且助力推進了BMS‘中國2030戰(zhàn)略‘的落地生根?！?/p>
參考來源 Reference：
[1]https://greenfieldchemical.com/2023/08/10/the-staggering-cost-of-drug-development-a-look-at-the-numbers/
[2] https://acrabstracts.org/abstract/a-phase-1-multicenter-open-label-study-to-establish-the-preliminary-tolerability-efficacy-pharmacokinetics-and-pharmacodynamics-of-cc-97540-bms-986353-a-cd19-directed-car-t-cell-therapy-manufa/