文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
今年以來(lái)，分子膠領(lǐng)域大額交易不斷，累計(jì)交易額已超100.8億美元。其中，在10月，渤健、諾華、輝瑞分別與分子膠領(lǐng)域企業(yè)達(dá)成重磅合作，合作總金額達(dá)52.49億美元。
此前，BMS、羅氏、默沙東、禮來(lái)、賽諾菲、拜耳等跨國(guó)藥企也已布局分子膠領(lǐng)域。
分子膠領(lǐng)域究竟是一個(gè)怎樣的賽道，為何能吸引如此多跨國(guó)藥企？分子膠領(lǐng)域發(fā)生了什么，MNC為什么集中涌入？
年銷(xiāo)售額破100億美元，分子膠藥物打破不可成藥魔咒
很難想象，如今站在生物技術(shù)前沿的分子膠，在20世紀(jì)50年代就出現(xiàn)了首個(gè)藥物——沙利度胺。不過(guò)，沙利度胺的出現(xiàn)，極大程度上依賴(lài)于運(yùn)氣，有極高的偶然性。
最初，沙利度胺是作為一種鎮(zhèn)靜和止吐的非巴比妥類(lèi)藥物上市，并在1961年由于與嬰兒出生缺陷有關(guān)退市。直到1991年，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)和抗癌特性，其能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成。而TNF-α是免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中的核心因素。
基于這一發(fā)現(xiàn)，藥企Celgene加大了對(duì)沙利度胺的研究、開(kāi)發(fā)。1996年，研究人員研發(fā)出沙利度胺的類(lèi)似物來(lái)那度胺和泊馬度胺，兩者均提高了對(duì)TNF-α的抑制作用，且沙利度胺、來(lái)那度胺和泊馬度胺分別于1998年、2005年、2013年獲FDA批準(zhǔn)上市。
雖然沙利度胺、來(lái)那度胺、泊馬度胺陸續(xù)獲批上市且不斷豐富適應(yīng)癥，但這三款藥物的作用機(jī)制在2014年才被完全闡明：其作用機(jī)制與分子膠相關(guān)，相關(guān)研究文章發(fā)表于《Nature》、《Science》雜志。
分子膠是一類(lèi)小分子化合物，能夠通過(guò)改變目標(biāo)蛋白質(zhì)的表面特性以促進(jìn)或誘導(dǎo)其與其他蛋白的蛋白-蛋白相互作用（PPI），從而實(shí)現(xiàn)特定的生物學(xué)功能，如蛋白降解、通路抑制獲激活，并實(shí)現(xiàn)治療效果。
以來(lái)那度胺為例，轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/IKZF3在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病過(guò)程中至關(guān)重要，來(lái)那度胺作為分子膠藥物，通過(guò)與E3泛素連接酶相互作用，促進(jìn)靶蛋白Ikaros轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/IKZF3的選擇性泛素化和降解，從而在多發(fā)性骨髓瘤淋巴瘤中發(fā)揮治療作用。
值得一提的是，分子膠的作用機(jī)制為靶向“不可成藥”蛋白質(zhì)提供了新的途徑，極大地拓展了小分子藥的應(yīng)用前景。
過(guò)去，開(kāi)發(fā)小分子藥物的關(guān)鍵是找到蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。但是，人體內(nèi)約有1.9萬(wàn)種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白質(zhì)都屬于不可成藥靶點(diǎn)。根據(jù)《人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜》，目前已知與疾病相關(guān)的蛋白有5068種，運(yùn)用在獲批小分子藥物的靶點(diǎn)約700種，潛在可成藥靶點(diǎn)約1200種，還有3000多種蛋白質(zhì)被稱(chēng)為“不可成藥”靶點(diǎn)。
分子膠的出現(xiàn)徹底改寫(xiě)了“不可成藥”靶點(diǎn)，諸多被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)，能夠在分子膠的支持下治療疾病。
在作用機(jī)制清晰、前景廣闊的背景下，分子膠終于在2014年開(kāi)始興起，大量醫(yī)藥圈研發(fā)團(tuán)隊(duì)入局分子膠，研發(fā)相關(guān)管線(xiàn)。例如，BioTheryX、Vividion Therapeutics、Orum、Monte Rosa、VantAI、TRIANA Biomedicines、Proxygen、Neomorph等企業(yè)相繼成立，并研發(fā)分子膠藥物。
尤其在2015年，科學(xué)家們首次利用PROTACs技術(shù)，通過(guò)分子膠機(jī)制實(shí)現(xiàn)了特定蛋白質(zhì)的靶向降解。這一技術(shù)突破標(biāo)志著分子膠在藥物開(kāi)發(fā)中進(jìn)入了實(shí)用階段。
或許是看到了分子膠的前景，百時(shí)美施貴寶（BMS）于2019年以740億美元收購(gòu)了開(kāi)發(fā)出沙利度胺、來(lái)那度胺等分子膠藥物的Celgene公司，并在2021年，使其來(lái)那度胺銷(xiāo)售額達(dá)128.21億美元，泊馬度胺銷(xiāo)售額達(dá)33.32億美元。
另外，BMS還于2023年11月收購(gòu)Orum公司的ORM-6151藥物，預(yù)付款為1億美元，并有里程碑付款約1.8億美元。ORM-6151是一種抗CD33抗體降解劑偶聯(lián)物（載荷是分子膠），在FDA批準(zhǔn)下正在開(kāi)展臨床I期試驗(yàn)，針對(duì)急性髓性白血病患者和高危骨髓增生異常綜合征患者。
2024年2月，BMS又與VantAI達(dá)成合作，借助其生成式AI技術(shù)，加速分子膠的發(fā)現(xiàn)。而VantAI將有資格從BMS獲得6.74億美元的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、臨床、監(jiān)管和銷(xiāo)售里程碑付款以及分層版稅，并可選擇進(jìn)一步擴(kuò)展到其他治療項(xiàng)目。
BMS的出手，引來(lái)了眾多全球TOP100藥企入局。例如，默沙東于2023年4月與Proxygen達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)多種治療靶點(diǎn)的分子膠降解劑；2023年，羅氏先后與Orionis Biosciences、Monte Rosa達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)新型分子膠藥物；輝瑞于2024年10月與TRIANA Biomedicines達(dá)成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，為包括腫瘤學(xué)在內(nèi)的多種疾病領(lǐng)域的多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)新型分子膠降解劑……
不僅是海外巨頭，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)也在布局分子膠。例如，嘉越醫(yī)藥、標(biāo)新生物、康樸生物、星亢原、分迪藥業(yè)、格博生物、達(dá)歌生物、上海超陽(yáng)、醫(yī)諾康、優(yōu)濟(jì)普世、萬(wàn)春醫(yī)藥、盛睿澤華、奧瑞藥業(yè)、諾誠(chéng)健華、正大天晴等國(guó)內(nèi)企業(yè)均布局了分子膠藥物管線(xiàn)或搭建了分子膠藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。
以萬(wàn)春醫(yī)藥為例，該公司旗下子公司Seed是一家致力于通過(guò)蛋白降解技術(shù)攻克“不可成藥”靶點(diǎn)的公司，研發(fā)團(tuán)隊(duì)由泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者、2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和萬(wàn)春醫(yī)藥CEO黃嵐博士領(lǐng)銜。
基于強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)及研發(fā)實(shí)力，Seed也受到多家MNC的關(guān)注。2020年，其與禮來(lái)達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)泛素化靶向蛋白質(zhì)降解新藥，潛在合作金額達(dá)8億美元。2024年8月，其又與衛(wèi)材達(dá)成戰(zhàn)略合作，并獲得衛(wèi)材領(lǐng)投的A-3輪第一部分融資。
目前，Seed正加速推進(jìn)口服RBM39降解劑項(xiàng)目，并計(jì)劃于2025年開(kāi)始將口服RBM39降解劑推進(jìn)到1期安全性/有效性測(cè)試，用于開(kāi)發(fā)癌癥適應(yīng)癥。
分子膠也有競(jìng)對(duì)，藥物發(fā)現(xiàn)是難題
分子膠的一大亮點(diǎn)就是解決了不可成藥靶點(diǎn)，化不可能為可能。
隨著分子膠機(jī)制被清晰闡釋?zhuān)茖W(xué)家們持續(xù)研發(fā)后發(fā)現(xiàn)：通過(guò)蛋白靶向降解（TPD），即可使不可成藥靶點(diǎn)成為可成藥靶點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物開(kāi)發(fā)。
據(jù)了解，靶向蛋白降解（TPD），主要通過(guò)泛素蛋白酶體和溶酶體降解目標(biāo)蛋白，以實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)的控制?；诂F(xiàn)有發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)上出現(xiàn)了更多技術(shù)路線(xiàn)“化不可能為可能”，如PROTAC、LYTAC、ATTEC、ATAC、AUTOTAC等新技術(shù)。
例如，LYTAC技術(shù)是通過(guò)溶酶體降解途徑，靶向降解目標(biāo)蛋白質(zhì)；ATTEC技術(shù)是基于巨自噬/自噬途徑的靶蛋白降解策略，其通過(guò)與靶蛋白和自噬體蛋白LC3相互作用，將靶蛋白與自噬體連接，以進(jìn)行隨后的自噬降解……其中，目前發(fā)展最快的就是分子膠和PROTAC技術(shù)。
上文已介紹了分子膠技術(shù)，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）則是一種具有雙重功能的小分子，一方面能夠靶向特定蛋白，另一方面能夠招募泛素連接酶(E3)。
從工作機(jī)制上看，PROTAC通過(guò)兩個(gè)配體，一個(gè)與目標(biāo)蛋白結(jié)合，另一個(gè)與泛素連接酶(E3)結(jié)合。當(dāng)PROTAC的兩個(gè)端點(diǎn)同時(shí)與目標(biāo)蛋白和E3結(jié)合時(shí)，目標(biāo)蛋白會(huì)被標(biāo)記上泛素，并通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行降解。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解。剩余的PROTAC可以繼續(xù)循環(huán)使用。
需要說(shuō)明的是，與傳統(tǒng)小分子藥物和目標(biāo)蛋白之間的“一對(duì)一”作用不同，PROTAC與目標(biāo)蛋白以“一對(duì)多”的方式進(jìn)行作用；PROTAC分子也不需要與靶蛋白長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，就可降解靶蛋白、消除功能，這有望解決小分子抑制劑易出現(xiàn)的耐藥性問(wèn)題。
PROTAC與分子膠相比，兩者各有優(yōu)勢(shì)與特色。具體來(lái)說(shuō)，PROTAC具有可以徹底清除病理蛋白、更容易進(jìn)行理性設(shè)計(jì)等優(yōu)勢(shì)；分子膠則具有分子量小、化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、空間干擾少、細(xì)胞通透性高、口服吸收快、成藥性更好等優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)為分子膠藥物提供了極大的臨床潛力。
對(duì)于分子膠來(lái)說(shuō)，缺乏合理的篩選和設(shè)計(jì)策略，限制了其發(fā)現(xiàn)的效率和適用性。據(jù)了解，分子膠通過(guò)誘導(dǎo)或穩(wěn)定E3泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的招募和降解，但是，這種三元復(fù)合物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致分子膠無(wú)法用化學(xué)方法直接設(shè)計(jì)。
同時(shí)，分子膠需要特定化學(xué)構(gòu)成完成對(duì)靶蛋白的選擇性招募。但缺乏定向設(shè)計(jì)的化合物文庫(kù)使分子膠藥物無(wú)法精準(zhǔn)篩選。另外，分子膠和靶蛋白的互相作用需要體外和體內(nèi)生物驗(yàn)證，分子膠的藥效藥理研究等均處于早期階段，缺乏數(shù)據(jù)積累，藥物臨床推進(jìn)將面臨挑戰(zhàn)。
針對(duì)這些難題，目前創(chuàng)新企業(yè)們通過(guò)搭建分子膠藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)、借助AI發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)分子膠藥物等方式，提高發(fā)現(xiàn)分子膠藥物的能力。
值得一提的是，PROTAC尚未有藥物獲批上市，分子膠則已有3款藥物上市。
MNC搶著合作，這些分子膠公司憑什么
截至目前，全球已有數(shù)十家藥企布局分子膠，進(jìn)展各有不同。其中，部分企業(yè)備受MNC認(rèn)可，屢屢與MNC達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)分子膠藥物。
例如，成立于2020年的Proxygen就是一家專(zhuān)注于分子膠類(lèi)藥物的創(chuàng)新企業(yè)。截至目前，其已與勃林格殷格翰（BI）、默克、默沙東等大型MNC簽訂合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)分子膠藥物，潛在合作總金額超30億美元。
2020年12月，Proxygen與BI達(dá)成合作和許可協(xié)議，以識(shí)別針對(duì)各種致癌靶標(biāo)的分子膠降解劑；2022年6月，Proxygen與默克達(dá)成合作，共同鑒定和開(kāi)發(fā)分子膠降解劑，直至進(jìn)入臨床候選階段，合作總額為4.95億歐元（約5.54億美元）；2023年4月，Proxygen與默沙東達(dá)成合作協(xié)議，共同確定和開(kāi)發(fā)針對(duì)多種治療靶點(diǎn)的分子膠降解劑，除預(yù)付款外，Proxygen還有機(jī)會(huì)獲得25.5億美元的里程碑付款及產(chǎn)品凈銷(xiāo)售的版稅。
之所以能連續(xù)獲得大藥企的認(rèn)可，是因?yàn)镻roxygen的分子膠技術(shù)平臺(tái)有其差異化優(yōu)勢(shì)。據(jù)了解，Proxygen基于基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，開(kāi)發(fā)出了一種高通用性的分子膠降解劑發(fā)現(xiàn)引擎，該引擎專(zhuān)注于大規(guī)模識(shí)別針對(duì)難治性或傳統(tǒng)手段難以作用的靶點(diǎn)的分子膠降解劑。這有望改變分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，加速分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)。而默沙東、默克等MNC與其在分子膠領(lǐng)域的合作及項(xiàng)目進(jìn)展也驗(yàn)證了該技術(shù)平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)和實(shí)力。
與Proxygen一樣，VantAI也與三家MNC企業(yè)達(dá)成合作。不過(guò)，VantAI并不是專(zhuān)注于分子膠藥物的企業(yè)，而是一家提供AI計(jì)算藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)的公司，為藥企提供從頭藥物設(shè)計(jì)、藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)降解劑的計(jì)算設(shè)計(jì)和優(yōu)化等服務(wù)，幫助提高新藥研發(fā)的效率和成功率。
VantAI CEO Zachary Carpenter此前表示：“分子膠類(lèi)藥物前景廣闊，但發(fā)現(xiàn)困難。AI技術(shù)可能是克服這一挑戰(zhàn)的最佳工具?！?/p>
據(jù)悉，VantAI 的技術(shù)利用幾何深度學(xué)習(xí)從數(shù)百萬(wàn)年自然發(fā)生、進(jìn)化的界面中生成見(jiàn)解，以便在設(shè)計(jì)過(guò)程中可以模仿此類(lèi)界面。這種“蛋白質(zhì)接觸優(yōu)先” 方法簡(jiǎn)化了將蛋白質(zhì)在細(xì)胞中聚集在一起的復(fù)雜化學(xué)設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)，產(chǎn)生不明顯、更像膠水的解決方案，并具有優(yōu)化的參數(shù)，包括效力、選擇性和分子大小。
截至目前，VantAI已與勃林格殷格翰（BI）、強(qiáng)生旗下的楊森制藥公司、BMS分別達(dá)成合作。以BMS為例，雙方的合作內(nèi)容是：利用VantAI的生成式人工智能平臺(tái)，設(shè)計(jì)分子膠藥物。為此，VantAI將有資格從BMS獲得6.74億美元的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、臨床、監(jiān)管和銷(xiāo)售里程碑等款項(xiàng)，并可以選擇進(jìn)一步擴(kuò)展到其他治療項(xiàng)目。
總的來(lái)看，MNC搶著合作的分子膠領(lǐng)域企業(yè)，通常掌握著強(qiáng)大的技術(shù)研發(fā)實(shí)力，并擁有較強(qiáng)的分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。
國(guó)產(chǎn)分子膠進(jìn)展順利
不止是海外創(chuàng)新企業(yè)，國(guó)內(nèi)也有企業(yè)獲得MNC的認(rèn)可。
例如，嘉越醫(yī)藥此前將Pan-RAS分子膠（用于治療RAS突變腫瘤等）授權(quán)給美國(guó)Erasca。Erasca獲得JYP0015在中國(guó)內(nèi)地和中國(guó)港澳之外的全球獨(dú)家研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的許可；嘉越醫(yī)藥將有資格獲得首付及潛在近期付款2000萬(wàn)美元，總計(jì)3.45億美元的里程碑付款及全球行使權(quán)付款等，以及凈銷(xiāo)售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。
再如，達(dá)歌生物也與武田制藥達(dá)成合作，利用其GlueXplorer平臺(tái)，針對(duì)武田選定的特定疾病靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證和優(yōu)化分子膠降解劑。該項(xiàng)合作重點(diǎn)關(guān)注腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和炎癥領(lǐng)域多個(gè)靶點(diǎn)的新型分子膠降解劑。本次合作，達(dá)歌生物將獲得首付款和潛在里程碑共計(jì)最高12億美元，且武田將對(duì)達(dá)歌生物進(jìn)行股權(quán)投資。
除萬(wàn)春Seed、嘉越醫(yī)藥、達(dá)歌生物等企業(yè)外，我國(guó)分子膠領(lǐng)域其他企業(yè)的進(jìn)展也極為迅速。
例如，康樸生物于2024年9月宣布其自主研發(fā)的分子膠1類(lèi)新藥KPG-818膠囊中國(guó)橋接臨床試驗(yàn)已順利結(jié)束。結(jié)果顯示，受試者口服KPG-818膠囊耐受良好，不良反應(yīng)多為一級(jí)或二級(jí)的皮膚瘙癢或皮疹，未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，KPG-818暴露量呈現(xiàn)良好的劑量依賴(lài)關(guān)系，食物無(wú)明顯影響。
據(jù)悉，此前KPG-818在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中開(kāi)展的Ib/IIa 期臨床研究已在美國(guó)順利結(jié)束，并展現(xiàn)出良好的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及積極的初步藥效。
另外，標(biāo)新生物也在2024年3月宣布重磅進(jìn)展：其基于GlueTacs平臺(tái)開(kāi)發(fā)的分子膠管線(xiàn)GT929在中國(guó)成功完成首例復(fù)發(fā)難治的非霍奇金淋巴瘤患者入組，開(kāi)啟劑量爬坡階段的研究，該試驗(yàn)旨在評(píng)估GT929在患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步療效。
同月，標(biāo)新生物還宣布：其分子膠管線(xiàn)GT919經(jīng)CDE默許，進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤系統(tǒng)性聯(lián)合治療階段，探究安全性以及有效性的初步評(píng)估。
2024年2月，格博生物也宣布其自主研發(fā)的口服分子膠降解劑GLB-001收到NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，批準(zhǔn)在髓系惡性腫瘤中開(kāi)展臨床研究。同時(shí)，GLB-001也已在美國(guó)啟動(dòng)I期臨床受試者入組，用于治療血液腫瘤。
可以說(shuō)，國(guó)內(nèi)已有多條分子膠藥物管線(xiàn)獲批進(jìn)入臨床研究階段。這意味著跨國(guó)藥企爭(zhēng)相布局的分子膠賽道，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)這次沒(méi)有缺席，并站在了全球第一梯隊(duì)。