文 | 氨基觀察

風險這個東西，對于藥企來說，應(yīng)當最熟悉不過的。

根據(jù)BIO等組織發(fā)布的關(guān)于藥物臨床開發(fā)成功率的報告，在統(tǒng)計完9704個藥物的1.27萬個臨床開發(fā)項目后，BIO發(fā)現(xiàn)，2011年至2020年十年間，藥物開發(fā)項目從1期臨床到獲得FDA批準上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。

對于國內(nèi)藥企來說，要面對的是比一生九死還要殘酷的現(xiàn)實，因為還要面對出海的層層試煉。

但海外市場是更寬闊的大海，通過國際化讓產(chǎn)品走向世界是每個藥企的夢想。

那么，當藥企厭惡風險之后呢？

相比自主出海，旱澇保收的對外授權(quán)模式，正在愈發(fā)受到青睞。包括一些不差錢、創(chuàng)新力也足夠的傳統(tǒng)大藥企。

比如，恒瑞醫(yī)藥這艘大船在出海這條路上，正在調(diào)頭。

相比當初野心勃勃推動“雙艾組合”出海，恒瑞醫(yī)藥正在改變自己的出海戰(zhàn)略。日前，在接受《醫(yī)藥魔方》采訪時，恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理張連山表示，現(xiàn)在每個產(chǎn)品都愿意尋求合作。

“我們改變策略，任何一個產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發(fā)。除了成本，對外合作也是一種去風險的模式?！?/p>

風險面前，野心退位。

這對于創(chuàng)新藥行業(yè)，又意味著什么？

01 出海大冒險

出海不僅是夢想，對于恒瑞醫(yī)藥來說，更是一次不得不進行的大冒險。

甚至于，在新的衡量標準下，有這樣一種聲音，出海成功與否，將是決定恒瑞醫(yī)藥能否保持“一哥”地位的關(guān)鍵。

的確，加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的恒瑞醫(yī)藥，走到一個十字路口。

一來，過去靠著國內(nèi)市場，恒瑞醫(yī)藥對于海外市場的布局或許并不急迫。但在國內(nèi)創(chuàng)新藥內(nèi)卷，藥企紛紛出海尋找增量的情況下，國際化也被提到了更重要的高度。

而恒瑞醫(yī)藥，雖然早在2020年年報中就提出了“國際化”的方向，但過去幾年，其國際化進展并不順利。

二來，卡瑞利珠單抗已然落后，圍繞PD-1的國際化，成為其必須拿下的一戰(zhàn)。倘若這一搏成功，卡瑞利珠單抗也不是沒有可能重回輝煌，更能改變其出海困局。

因此，恒瑞醫(yī)藥對于雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）出海，寄予厚望。根據(jù)交易條款來看，恒瑞醫(yī)藥與合作伙伴雙方Elevar合作，恒瑞醫(yī)藥實際負責管理海外臨床試驗，所有中國以外的研究費用由雙方平攤。

并且，沒有首付款，只有成功上市并達到一定銷售額，恒瑞醫(yī)藥才能拿到里程碑款，最高為6億美金；銷售分成則與Elevar的凈利潤相關(guān)，比例在20.5%左右。

某種程度上，對于Elevar來說，這是一筆無風險的交易。而恒瑞醫(yī)藥之所以這樣做，或許是出于對產(chǎn)品的信心，希望自己主導海外臨床，加速上市，拿到高額的分成。畢竟，全球肝癌市場足夠龐大。

去年2月份，恒瑞醫(yī)藥在調(diào)研中便表示，出海工作重點之一是雙艾組合在海外的申報；5月，Elevar便提交了上市申請。

今年5月份，由于CMC及旅行限制等因素，F(xiàn)DA拒絕了雙艾組合。5個月后，恒瑞醫(yī)藥宣布，已經(jīng)重新向FDA遞交了雙艾組合的上市申請。

盡管三期臨床結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學頂刊《柳葉刀》，但臨床試驗并不算完美。比如，83%的受試者都是亞洲人，試驗中的白人占不足17%。這種情況，雙艾組合能否成功獲批尚不可知。

而眼下，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)對出海策略做出了反思與調(diào)整。

在接受《醫(yī)藥魔方》采訪時，張連山表示，海外戰(zhàn)略有所調(diào)整，現(xiàn)在每個產(chǎn)品都愿意尋求合作。

“過去卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組合的出海方式，放到現(xiàn)在，我們不會這么做，因為成本太大。

我們改變策略，任何一個產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發(fā)。除了成本，對外合作也是一種去風險的模式。過去國內(nèi)企業(yè)跟海外公司達成過一些合作，所謂面臨退貨，其實這是很正常的，錢拿到，風險也去除了。

但是實事求是來看，并不是我們的每一個產(chǎn)品都有對外合作的機會?！?/p>

換句話說，恒瑞醫(yī)藥想出海，但不想繼續(xù)冒險了。

02 厭惡風險

說起來，恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)變，同樣始于2023年。

1月份，江寧軍加入恒瑞醫(yī)藥，負責公司創(chuàng)新藥國際化、臨床研究和商務(wù)拓展工作。同時，由孫飄揚、張連山、江寧軍組成戰(zhàn)略決策小組，負責公司戰(zhàn)略和研發(fā)決策。

2月起，恒瑞醫(yī)藥拉開了加速出海的序幕，包括EZH2抑制劑SHR2554、TSLP單抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向藥物馬來酸吡咯替尼、PARP1抑制劑HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904被授權(quán)出去，總交易金額超40億美元。

其中，其與默克就HRS-1167、SHR-A1904等管線，達成最高可達14億歐元的BD交易。這也是恒瑞醫(yī)藥首次與MNC達成合作。

根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將獲得1.6億歐元的首付款、高至9000萬歐元的技術(shù)轉(zhuǎn)移費和行權(quán)費，及研發(fā)里程碑付款、銷售里程碑付款，總額可能高達14億歐元。

2023年之前，恒瑞醫(yī)藥對于出海合作，整體趨于謹慎，或者說保守；2023年之后，其一面推進雙艾組合上市，一面加速調(diào)整出海策略。

那么，是什么促成了改變？

一方面，恒瑞醫(yī)藥轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的定力沒有變過。近年來，其研發(fā)投入占營收比重都在20%以上。然而，需要指出的是，其在某些方面有些保守，比如發(fā)展BD的時機、節(jié)奏等。

簡單來說，恒瑞醫(yī)藥的國際化形式上啟動并不晚，但真正的國際化晚了。

另一方面，相比biotech，恒瑞醫(yī)藥顯得有些“大而不精”。90多個管線在研，每年研發(fā)部申請近20個新分子，整體研發(fā)投入巨大，但每個分子在篩選優(yōu)化、驗證程度上并不高。

在研發(fā)上無法放開手腳投入，一個可想而知的原因是，恒瑞醫(yī)藥花的是自己賣藥掙的錢，需要考慮收支平衡。

如果不考慮融資，藥物高研發(fā)、高投入的前提應(yīng)該是高回報。但在國內(nèi)市場，這幾乎難以做到，所以必須出海。

而對一哥來說，即使在海外完成了研發(fā)，其所擅長的銷售模式，在海外也未必行得通。如百濟神州一般，在不同的文化語境與監(jiān)管要求下，要從頭開始在海外建立一支完整的研發(fā)、注冊和銷售隊伍，難度可想而知；更何況，現(xiàn)實的融資環(huán)境也不容許。

眼看自主出海難以推進的情況下，要打破出海困局，或許只有一條路可走，放開合作。

張連山曾坦言，“藥物按照美國市場價格在中國賣，不是我們作為一家中國企業(yè)應(yīng)當去做的事情。但我們不是一個慈善組織，是一個公司，做創(chuàng)新需要回報，我們需要給投資者回報、給員工發(fā)工資，所以必須要把產(chǎn)品拿到海外的價值市場?！?/p>

至于怎么拿到海外市場，他也說了：任何一個產(chǎn)品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發(fā)。

因為，成本低、風險低。

而在交足“學費”后，恒瑞醫(yī)藥也摸索出一種新的出海形式。

通過技術(shù)入股，與海外資本一起攢局。

在降低風險的同時，還能鎖定遠期收益。

03 大藥企出海之辨

今年5月，恒瑞醫(yī)藥就GLP-1等產(chǎn)品組合的海外權(quán)益，授權(quán)給美國Hercules公司。

通過前期1.56億元左右的研發(fā)投入，撬動總價60億美元的交易，其中僅首付款便達到了1億美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞醫(yī)藥還將獲得Hercules19.9%的股份。

即使后期臨床失利，其也已經(jīng)收到了保底的1億美元。通過這種合作，減少了后期高昂成本投入，分散了研發(fā)風險，又通過股權(quán)，保留了未來獲得收益的權(quán)利。

看上去，一舉多得。只是，有得必有失。以license out交易的方式出海，或許也就意味著喪失了一次絕佳的出海練兵機會。

這種轉(zhuǎn)變背后，很現(xiàn)實也很真實?！半S著多款產(chǎn)品對外許可的實現(xiàn)，我們可以比較快地實現(xiàn)海外市場的回報，這非常重要。”張連山表示。

2024年上半年，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥收入為66.12億元，對外許可收入為1.6億歐元。

不止恒瑞醫(yī)藥，包括翰森制藥等大藥企也選擇了這條路。這或許意味著，大部分國內(nèi)藥企，還沒有做好出海的準備，還需要更大的“野心”。

相比短期的收入，也有市場人士認為，恒瑞醫(yī)藥作為一哥，BD目標應(yīng)該與biotech有根本不同。

中國藥企必須走出去，中國也到了需要世界級藥企的時刻。

而參考日本藥企的崛起，對國內(nèi)藥企很有借鑒意義。

如今創(chuàng)新藥企面臨的困境，與80年代的日本藥企相似。內(nèi)卷+醫(yī)保控費趨勢下，讓不少國內(nèi)藥企倍感焦灼。與此同時，國家正在大力鼓勵真正的創(chuàng)新。這是挑戰(zhàn)也是機遇。

面對持續(xù)的控費趨勢，越來越多日本藥企將眼光放到海外，踏上出海之路。而形式也不僅僅是旱澇保收的對外專利授權(quán)模式，還包括建立合資公司等，尤其后者。

武田制藥出海的第一步，便是通過與海外藥企建立合資公司。通過合資公司積攢了豐富的財富和經(jīng)驗后，武田制藥開始只身一人奔赴全球化。1998年，其開始在美國建立自己的獨立子公司進行藥物銷售，并通過不斷并購海外優(yōu)質(zhì)藥企，拓寬自身管線。

2020年，武田躋身全球藥企前十，這也是亞洲藥企最好的成績。

除了武田，安斯泰來、鹽野義等藥企都曾通過與大藥企創(chuàng)辦合資藥企來實現(xiàn)出海。相比于直接將海外權(quán)益賣出，這種方式雖然早期投入更大也更艱難，但也能幫助國內(nèi)藥企完成經(jīng)驗積累。

這些日本藥企走出日本，底氣與野心缺一不可。

回到國內(nèi)來說，在寒冬中，絕大多數(shù)biotech并沒有太多選擇，只能通過license out活下去。但是，對于底氣更足的傳統(tǒng)大藥企呢？

一方面，它們家底殷實，經(jīng)得起折騰。截至今年6月末，翰森制藥賬上現(xiàn)金及金融資產(chǎn)共計234.97億元；恒瑞醫(yī)藥擁有現(xiàn)金及金融資產(chǎn)232.85億元。

這樣的資金儲備，足以支撐國內(nèi)大藥企的國際化腳步。

另一方面，它們的管線儲備也足夠。比如恒瑞醫(yī)藥，SHR-A1904臨床進度居前，有望與其他選手在超越Claudin18.2 FIC這條路上，一爭高下。

在今年ESMO會上，恒瑞醫(yī)藥首次公布了SHR-A1904的數(shù)據(jù)。在治療胃或胃食管連接部癌的I期研究中，在基線和≥1 次基線后評估的患者中，6.0 mg/kg 劑量組中，ORR 和 DCR 分別為55.6%和88.9%；8.0 mg/kg劑量組中，ORR和DCR分別為36.7%和86.7%。

整體安全性尚可，患者可耐受，大多數(shù)AE為腫瘤化療藥物所常見，臨床潛力可期。

翰森制藥去年底對外授權(quán)的2款管線，都具有FIC潛力。其中，B7-H3靶點全球進入臨床階段藥物共9款，翰森制藥的HS-20093處于二期臨床，進度全球第二；進入臨床階段的B7-H4 ADC僅4款，HS-20089進度全球第一。

如果它們不去嘗試，屬于我們的“中國羅氏”，又從何而來呢？