界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
9月30日，據(jù)國家藥監(jiān)局，康方生物的伊努西單抗注射液（商品名：伊喜寧）獲批上市。這是一款靶向PCSK9的降脂藥。所謂“PCSK9”，指的是“前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9”，它是近年備受關(guān)注的一種新型降脂藥物干預靶點。
在康方生物的伊努西單抗獲批之前，國內(nèi)已有4款上市的藥物，分別是依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗和英克司蘭。前述產(chǎn)品分別來自安進（Amgen）、賽諾菲（Sanofi）、信達生物和諾華（Novartis），國內(nèi)的獲批時間為2018年7月、2019年12月、2023年8月、2023年8月。
不過，在康方生物伊努西單抗獲批的同一日，君實生物的PCSK9產(chǎn)品上市遇挫。9月29日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，君實生物PCSK9產(chǎn)品上市申請的兩項受理號都收到通知件，意味著產(chǎn)品未獲批。對于此事，君實生物并未否認。9月30日，該企業(yè)表示，請以其未來公告信息為準。
據(jù)君實生物今年的半年報，該公司的PCSK9單抗，即昂戈瑞西單抗，目前累計已有4項新藥上市申請獲得受理，其中包括今年4月的2項藥品上市后增加新適應癥都申請獲得國家藥監(jiān)局受理。
再往前看，在2023年4月，君實生物昂戈瑞西單抗的新藥上市申請就獲得了受理。此外，作為國內(nèi)首款獲批的國產(chǎn)PCSK9單抗——信達生物托萊西單抗，從新藥上市申請獲得受理到產(chǎn)品正式獲批，前后一共花了14個月。
降脂藥在國內(nèi)擁有廣闊的市場前景。基于龐大的人口基數(shù)和日益加深的老齡化社會問題，降脂藥市場在2022年達到的市場規(guī)模約470億元。在PCSK9靶向藥物試圖攪動市場之前，他汀、依折麥布類產(chǎn)品是國內(nèi)降脂藥的常用產(chǎn)品。
這其中也出現(xiàn)了不少銷售額可觀的產(chǎn)品。例如，輝瑞（Pfizer）的立普妥（阿托伐他汀鈣片）及其首仿產(chǎn)品德展健康的阿樂。后來，默沙東（MSD）的益適純（依折麥布片，系先靈葆雅研發(fā)）、方盛制藥欣絡康等也加入市場競爭。
今年7月，歐加隆（Orgalon）的益立妥（依折麥布阿托伐他汀鈣片(Ⅱ)）成為了首個在中國獲批的依折麥布阿托伐他汀單片固定劑量復方制劑。
和其他藥物相比，在作用原理上，PCSK9單抗是通過特異性結(jié)合PCSK9，阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，阻止PCSK9介導的LDLR降解，提高細胞表面LDLR數(shù)目，進而降低血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，起到降血脂的目的。
不過，目前來看，PCSK9單抗并非適用于所有患者。據(jù)《中國血脂管理指南（2023年）》，目前，高脂血癥的治療方式是以生活方式干預為主，再以中等強度的他汀類藥物作為初始治療，在必要時聯(lián)合前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑）等其他藥物治療。
另外，在國內(nèi)獲批的PCSK9單抗之中，不同產(chǎn)品間已經(jīng)形成了差異化的產(chǎn)品競爭。其中，諾華的英克司蘭是“一年兩針”的長效降脂藥，它在首次給藥后間隔3個月給藥一次，之后每6個月給藥一次，維持期一年只需給藥2次。
除此之外，安進的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗、信達生物的托萊西單抗通常為每2周一次或是每月一次。目前，依洛尤單抗、阿利西尤單抗都是醫(yī)保產(chǎn)品。通過醫(yī)保談判，前述產(chǎn)品的價格從1000元降至300元，年治療費用約7000元。加之醫(yī)保報表比例，患者自付壓力較小。
商業(yè)價值方面，納入醫(yī)保目錄后，依洛尤單抗放量明顯。據(jù)中康開思系統(tǒng)，2023年國內(nèi)等級醫(yī)院內(nèi)銷售排名前十位的降脂藥中，依洛尤單抗和阿利西尤單抗上榜，銷售額分別達到11.41億元和6億元。另外，阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣位列第一和第二，銷售成績是42億元和21億元。
不過，諾華的英克司蘭目前的價格維持在每支1萬元的水平，也就是維持期的年治療費用在2萬元左右。目前，這一產(chǎn)品支付負擔相對較大，是否會進醫(yī)保仍有不確定性。
同時，據(jù)諾華一季報電話會議，中國市場的英克司蘭在今年一季度每天的新增使用患者超200名。照此估算，該品種在中國的年銷售額可能超過20億元。另據(jù)該公司半年報，這一產(chǎn)品上半年的全球銷售額也已經(jīng)超過了20億元人民幣。
而因為獲批時間問題，信達生物的托萊西單抗也尚未進入醫(yī)保，目前的年治療費用上萬。由此，在已經(jīng)獲批的產(chǎn)品之中，信達生物的托萊西單抗也實際處在了性價比相對較差的局面里，這也讓外界對這一產(chǎn)品今年能否納入醫(yī)保目錄一事尤為關(guān)注。同時，它可能也代表著康方生物未來在這一領(lǐng)域的價格水平。
目前，據(jù)國家藥監(jiān)局，康方生物伊努西單抗獲批的具體適應癥為：在控制飲食的基礎(chǔ)上，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，用于在接受中等劑量或中等以上劑量他汀類藥物治療后，仍無法達到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標的原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常的成人患者。
對于伊努西單抗，其關(guān)鍵研究的主要研究者、北京大學第一醫(yī)院的霍勇表示，PCSK9是繼他汀后的最有效的降脂靶點，伊努西單抗臨床研究中納入了超過1800例的患者。其中，原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥人群中，有超80%的心血管危險分層極高?；虺呶；颊?。
并且，研究人群中患有動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）、高血壓和糖尿病的患者占比均較高。前述信息均能充分代表臨床實踐中的獲益人群。另外，伊努西單抗的12周短期降脂療效和52周長期降脂療效相當。臨床研究結(jié)果表明，伊努西單抗在不同心血管分層的患者中均能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）超過60%。
值得注意的是，對于康方生物而言，伊努西單抗是該公司在非腫瘤領(lǐng)域的首個獲批產(chǎn)品，也是公司的第五個進入商業(yè)化階段的自主創(chuàng)新藥物。
此外，也是在9月30日，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗產(chǎn)品卡度尼利單抗注射液（開坦尼）獲批胃癌一線適應癥。也就是，卡度尼利聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療，用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌患者的一線治療。在2022年6月，該產(chǎn)品獲批治療宮頸癌。
此前，在當?shù)貢r間9月26日，美國食藥監(jiān)局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）的投票結(jié)果顯示，反對在HER2陰性、PD-L1表達低于1%的胃（G）/胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中、在PD-L1表達低于1%的食管鱗癌（ESCC）患者中使用PD-1抑制劑。
由此，已經(jīng)在美獲批的默沙東帕博利珠單抗（K藥）、百時美施貴寶（BMS）納武利尤單抗（O藥），以及正在申請上市的百濟神州替雷利珠單抗，都陷入了未來有可能被限制產(chǎn)品在前述適應癥范圍內(nèi)使用的利空消息中。
這也意味著，一旦美國食藥監(jiān)局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）的投票結(jié)果被進一步引用至未來FDA及全球其他藥監(jiān)機構(gòu)考評產(chǎn)品的參照體系，PD-1產(chǎn)品在前述適應癥的臨床使用及市場商業(yè)價值將發(fā)生變幻。
同時，擁有明確臨床獲益數(shù)據(jù)的產(chǎn)品將取代PD-1在前述適應癥的市場地位。另外，中國是胃癌發(fā)病率極高的國家，全球每年的新發(fā)胃癌患者有四成在中國。
而在卡度尼利單抗當前于國內(nèi)獲批一線胃癌適應癥之前，今年4月，康方生物曾公布，卡度尼利單抗的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1表達小于5的人群中，產(chǎn)品中位總生存期為14.8個月（對照組為11.1個月），顯示了在PD-L1低表達人群中的獲益狀況。