界面新聞?dòng)浾?| 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
過(guò)去幾年全球最火創(chuàng)新藥PD-1抑制劑突發(fā)利空。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月26日，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）的兩場(chǎng)投票結(jié)果顯示，與會(huì)專家分別以10:2、11:1的投票結(jié)果，反對(duì)在HER2陰性、PD-L1表達(dá)低于1%的胃（G）/胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中、在PD-L1表達(dá)低于1%的食管鱗癌（ESCC）患者中使用PD-1抑制劑。
該ODAC會(huì)議涉及三款PD-1產(chǎn)品，分別為默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）、BMS的納武利尤單抗（俗稱“O藥”），以及百濟(jì)神州的替雷利珠單抗。
其中，K藥、O藥已在美獲批，用于一線治療HER陰性胃癌和食管鱗癌。此前，兩者獲批的適用人群均為全人群，與患者的PD-L1表達(dá)量無(wú)關(guān)。此外，百濟(jì)的替雷利珠單抗也在胃癌和食管鱗癌的一線治療上，向FDA提交了相同的上市申請(qǐng)，正處于評(píng)審中。
盡管ODAC會(huì)議結(jié)果對(duì)FDA不具約束性，不過(guò)，前述投票還是意味著K藥、O藥已經(jīng)獲批的胃癌、食管鱗癌適應(yīng)證或?qū)⑿薷?、受限，而替雷利珠單抗的上市批?zhǔn)也或?qū)⑹艿接绊憽?/p>
截至美東時(shí)間9月26日收盤(pán)，默沙東、BMS、百濟(jì)神州股價(jià)分別為113.090美元/股、50.120美元/股、212.530美元/股，分別變動(dòng)-1.43%、0.34%、2.81%。9月27日，百濟(jì)神州A股股價(jià)午后高漲，截至發(fā)稿報(bào)159.91元/股，上漲4.96%，當(dāng)下市值2205億元。
實(shí)際上，隨著靶向治療、免疫治療發(fā)展，腫瘤藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入“精準(zhǔn)時(shí)代”。經(jīng)典案例如阿斯利康的吉非替尼在美加速獲批后，3期臨床結(jié)果不及預(yù)期，只得退市收?qǐng)?。但隨后，研究者發(fā)現(xiàn)該藥療效與EGFR基因突變有關(guān)。最終，吉非替尼獲批用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌，并成為最早的靶向腫瘤藥。
可以說(shuō)，在一定程度上，藥物開(kāi)發(fā)的工作就是試圖將風(fēng)險(xiǎn)收益比更佳的分子提供給更可能產(chǎn)生臨床獲益的患者群體，由此在成功獲批和更大商業(yè)收益之間達(dá)到平衡。其中，篩出更適合患者的篩子即為“生物標(biāo)志物”，這在吉非替尼上是“EGFR基因”，在本次ODAC會(huì)議中則是“PD-L1表達(dá)水平”。
以胃癌為例，據(jù)該會(huì)議公開(kāi)簡(jiǎn)報(bào)，O藥、K藥、替雷利珠單抗分別提交的關(guān)鍵研究CHECKMATE-649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305表明，在HER2陰性胃癌一線治療中，PD-1在ITT人群（意向治療人群，即所有入組患者）中的OS（總生存期）獲益似乎主要?dú)w因于PD-L1表達(dá)較高的亞組患者，而在PD-L1低表達(dá)或無(wú)表達(dá)患者中OS獲益有限。
據(jù)簡(jiǎn)報(bào)材料，過(guò)往數(shù)據(jù)也表明，在該治療上，PD-L1≥10%的患者獲益最大；PD-L1＜10%的患者獲益尚不清楚；PD-L1＜1%的患者似乎不會(huì)獲益，但給予PD-1治療可能會(huì)給他們?cè)斐蓢?yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)等傷害。
由此，會(huì)議討論的目的包括，在PD-1一線治療胃癌中，PD-L1表達(dá)水平作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的充分性，是否該以此選擇患者、修改O藥、K藥的適應(yīng)證范圍。
另外，若其成為分層依據(jù)，新的問(wèn)題是這口篩子該如何編織。因?yàn)楦骷宜幤鬁y(cè)量PD-L1的指標(biāo)、檢測(cè)試劑各不相同?！案鞲母鞯摹睍?huì)導(dǎo)致同類PD-1藥物的PD-L1閾值不同，阻礙同一適應(yīng)證治療的一致性，以及未來(lái)改善患者預(yù)后的研究。
從投票結(jié)果看，本次選擇的PD-L1閾值為CPS（綜合陽(yáng)性評(píng)分）＜1%，該結(jié)果推薦適用于本次涉及的所有PD-1產(chǎn)品。食管鱗癌方面的討論和投票也是類似。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA的專家們大多不太認(rèn)可上述幾款PD-1在這一人群中的治療獲益，希望對(duì)其使用做出限制。
對(duì)各家藥企而言，生物標(biāo)志物及其指標(biāo)的選擇無(wú)疑會(huì)影響到藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)、成功率和此后的商業(yè)價(jià)值。
9月27日，百濟(jì)神州方面表示，ODAC成員通過(guò)投票推薦適用于同類所有藥物的PD-L1表達(dá)水平界定值，用于PD-1抑制劑治療胃癌和食管鱗癌患者，將有利于臨床醫(yī)生及其患者建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。公司期待與FDA緊密合作完成替雷利珠單抗的審評(píng)工作。
對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥公司而言，出海尋求更大市場(chǎng)已成為共識(shí)。此前，替雷利珠單抗已在美獲批二線治療食管鱗癌。此外，百濟(jì)神州另一核心產(chǎn)品BTK抑制劑澤布替尼也已在中美多地獲批上市，其2023年銷售額超10億美元，成為首個(gè)達(dá)到該成就的國(guó)產(chǎn)新藥分子。