界面新聞記者 | 唐卓雅

界面新聞編輯 | 謝欣

1月28日，來凱醫(yī)藥發(fā)布公告，公布旗下AKT抑制劑afuresertib聯(lián)合紫杉醇治療鉑耐藥卵巢癌的二期臨床試驗（PROFECTA -II）頂線數(shù)據(jù)。

試驗結(jié)果表明，afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療可以降低疾病進展或死亡的風險（無進展生存期，PFS），但試驗沒有達到統(tǒng)計學意義。也就是說，這項臨床試驗失敗了。

受此消息影響，1月29日，來凱醫(yī)藥股價大跌36.31%。1月30日，截至收盤，來凱醫(yī)藥股價繼續(xù)下跌13.6%，報4.32元/股。

這項PROFECTA-II的臨床研究(NCT04374630)是一項隨機、開放標簽、有效對照的二期臨床試驗，旨在評估afuresertib聯(lián)合紫杉醇治療與單獨紫杉醇對照對鉑耐藥卵巢癌（PROC）女性患者的療效和安全性。

該研究在美國和中國隨機入組了150名患者到試驗組和對照組，其主要終點為研究者評估的無進展生存期，次要終點包括總生存期、客觀緩解率和持續(xù)緩解時間。

在主要終點方面，試驗結(jié)果表明，afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療可以降低疾病進展或死亡的風險，但試驗沒有達到統(tǒng)計學意義。也就是說，afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療和單獨紫杉醇治療的療效沒有明顯差別，試驗未能達到主要臨床終點。

在次要終點方面，總生存期在生物標志物亞組呈現(xiàn)積極的趨勢，其他次要終點也顯示，聯(lián)合治療組提高了客觀緩解率以及持續(xù)緩解時間。聯(lián)合治療組的安全性可控和可耐受，與藥物已知的安全特性基本保持一致。

不過，除了卵巢癌以外，來凱醫(yī)藥也在擴展afuresertib的HR+/HER2-乳腺癌、mCRPC（轉(zhuǎn)移性雄激素阻斷療法抗性前列腺癌）、TNBC（三陰性乳腺癌）、PD-1耐藥宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌等適應癥。其中，afuresertib與LA001、潑尼松聯(lián)用，適應癥為SCO（序貫優(yōu)化組合，一種常用的治療方法）治療后的mCRPC（二至四線治療）的臨床試驗已經(jīng)在美國和韓國進行到臨床二期。

來凱醫(yī)藥稱，公司計劃與監(jiān)管機構(gòu)就afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療的試驗結(jié)果討論決定下一步的注冊臨床路徑。詳細的試驗數(shù)據(jù)將在醫(yī)學會議上公布。

Afuresertib（LAE002）是來凱醫(yī)藥從諾華買來的一款候選新藥，屬于新一代小分子泛AKT激酶強效抑制劑，而這款產(chǎn)品也是來凱醫(yī)藥的核心產(chǎn)品之一。afuresertib最早由葛蘭素史克（GSK）開發(fā)，先后完成了卵巢癌、胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤等適應癥領域的20多項臨床I/II 期研究。2014年，GSK與諾華達成了資產(chǎn)置換協(xié)議，afuresertib歸諾華所有。2018年，來凱醫(yī)藥從諾華授權(quán)引進LAE002。

AKT也稱為蛋白激酶B (PKB)或RAS-α，是一種普遍存在的絲氨酸/蘇氨酸激酶。 AKT已經(jīng)被證明在多種癌癥如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌中過度激活，與腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。通過抑制AKT，可以起到治療癌癥的作用。

目前，全球僅有一款AKT抑制劑上市。2023年11月17日，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準阿斯利康FIC AKT抑制劑Truqap（capivasertib）上市，與fulvestrant聯(lián)合使用，治療激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。2023年10月10日，阿斯利康的capivasertib也已經(jīng)在國內(nèi)申報上市。

在AKT抑制劑領域，除了阿斯利康的capivasertib之外，目前研發(fā)進度最快的就是來凱醫(yī)藥的afuresertib和羅氏的ipatasertib。據(jù)凱萊英藥聞統(tǒng)計，全球目前在研的AKT抑制劑約54種。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，國內(nèi)僅有8款AKT抑制劑處于臨床階段。

距離發(fā)現(xiàn)AKT靶點至今已有四十多年，但是目前僅有阿斯利康一款AKT抑制劑獲批上市，足以可見該靶點的研究機制復雜。此前，已經(jīng)有禮來的LY2780301、拜耳的BAY1125976、默沙東的MK-2206研發(fā)失敗。

來凱醫(yī)藥成立于2016年，2023年6月在港交所上市，管線涵蓋癌癥、肝纖維化和代謝三大領域，有兩款核心產(chǎn)品和14種其他管線候選產(chǎn)品。

而兩款核心產(chǎn)品均來自諾華授權(quán)引進，一款核心產(chǎn)品為LAE002，即上述與紫杉醇聯(lián)合治療二期臨床試驗未達主要臨床終點的afuresertib；另一款核心產(chǎn)品LAE001是雄激素合成抑制劑，可同時抑制細胞色素P450家族17亞族A成員1(CYP17A1)及細胞色素P450家族11亞族B成員2(CYP11B2)，用于治療前列腺癌。該產(chǎn)品是全球唯一一種用于治療前列腺癌的臨床試驗中的CYP17A1/CYP11B2雙重抑制劑。目前，已在中國完成I/II期研究的I期臨床試驗并啟動II期臨床試驗。

此外，其余在研產(chǎn)品中還有兩款產(chǎn)品也來自諾華，分別是LAE005、LAE003。來凱醫(yī)藥主要將afuresertib與LAE005、白蛋白紫杉醇聯(lián)用治療三陰性乳腺癌（TNBC）。在2023年中期報告中，已完成劑量遞增階段及確定RP2D（臨床II期的推薦劑量）。該研究表明，TNBC患者有望獲得良好的治療效果。

據(jù)來凱醫(yī)藥招股書，為引進這四款產(chǎn)品，來凱醫(yī)藥需要向諾華支付預付款及最高里程碑付款累計共4.09億美元（約29.35億人民幣）。招股書顯示，來凱醫(yī)藥已經(jīng)向諾華支付1600萬美元（約1.15億人民幣）。

在自主研發(fā)新藥方面，來凱醫(yī)藥的自研產(chǎn)品LAE102（ActRIIA單抗）有潛在增肌減脂的功效，目前正在中美進行1期臨床。自研核心管線LAE102單抗?jié)撛谟糜谠黾p脂和抗腫瘤等適應癥，2023年5月獲得FDA的新藥臨床試驗（IND）申請批準，2023年12月IND申請獲NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）受理。