文|氨基觀察
作為當之無愧的藥王,K藥也早已化身“海王”:目前,K藥與絕大部分腫瘤藥物,都有聯(lián)合治療的探索。
這并不讓人感到意外,畢竟默沙東有專利到期的增長焦慮,聯(lián)合療法是緩解焦慮的手段之一。
僅僅在少數(shù)癌種應答率較高,是IO療法最大的缺陷。如何惠及更多患者,是IO療法繼續(xù)向前的動力,也是藥企鞏固自身競爭力的必要手段。
因此,IO療法是腫瘤治療領域的終點,便是聯(lián)合療法。
但遺憾的是,聯(lián)合療法的探索并不是如藥企預期般順利。截至目前,除了與化療擦出明顯的火花,IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結果并不如人意。
12月份以來,默沙東更是遭遇水逆,K藥與PARP抑制劑、TIGIT、侖伐替尼的聯(lián)手,均失敗了。這些敗績背后,也透露出殘酷的真相:K藥挖掘的最佳聯(lián)合選手,依然只是化療而已。
/ 01 / 與PARP抑制劑的聯(lián)手失利
12月份,默沙東率先受到的打擊,是K藥與PARP抑制劑Lynparza在肺癌一線療法的探索。
上周四,默沙東表示,因沒有療效,決定終止該聯(lián)合療法治療轉移性鱗狀NSCLC患者的3期KEYLYNK-008試驗。
作為合成致死領域的明星藥物,PARP抑制劑一直是阿斯利康的王炸組合之一。
實驗室研究顯示,PARP 抑制劑似乎可增加腫瘤突變負荷、提高 PD-L1 表達,以增強 ICIs 的反應率,由此 PARPi 與抗 PD-1/PD-L1 單抗存在協(xié)同效應。因此,阿斯利康的Lynparza與K藥展開了諸多探索。
但在鱗狀NSCLC領域,該組合可謂完敗。此前,在試驗的第二次中期分析中,Lynparza的加入并不能顯著延長腫瘤進展或死亡前的時間,盡管研究人員注意到了數(shù)值上的改善。
這一次,隨著試驗進入第三次中期分析,數(shù)據(jù)監(jiān)測小組發(fā)現(xiàn)該方案未能延長患者的生命。也正因此,該實驗慘遭叫停。
實際上,這并不是K藥與PARP抑制劑聯(lián)合療法的第一次失敗。去年,PD-1/PARP抑制劑配對在既往接受過治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中,無法勝過抗雄激素治療而折戟。
當然,該組合的探索還在繼續(xù)。默沙東的3期KEYLYNK-006試驗仍在進行中,以測試在非鱗狀NSCLC中該組合的療效。
在非小細胞肺癌中,PD-1抑制劑在鱗狀組織學中的作用較弱。但在非鱗狀亞型中,K藥組合展現(xiàn)了極強的戰(zhàn)斗力。也就是說,在K藥的傳統(tǒng)勢力范圍內,該組合還有成功的可能。
/ 02 / PD-1、TIGIT搭檔傳來噩耗
在PD-1、PARP抑制劑組合遭遇敗績的同時,PD-1、TIGIT搭檔也傳來了不利消息。
TIGIT靶點可謂PD-1聯(lián)合療法中最知名的選手。TIGIT屬于PVR(脊髓灰質炎病毒受體)樣蛋白家族,是一種主要在免疫細胞(T細胞)和自然殺傷細胞(NK細胞)表面表達的免疫檢查點蛋白,TIGIT能夠抑制這些免疫細胞發(fā)揮作用。
通過阻斷TIGIT/PVR通路,TIGIT抗體既能解除T細胞的抑制,又能解除NK細胞的抑制,可以說是一箭雙雕。
然而,從理論到臨床,TIGIT單抗卻并未發(fā)揮出想象的效果。在臨床試驗中,作為單藥TIGIT抗體幾乎無效;聯(lián)合療法也是失利連連,羅氏等巨頭先后遭遇失利。
默沙東也沒能避免。在該領域,默沙東采用了“PD-1+TIGIT單抗”復方制劑產(chǎn)品MK-7684A,其中使用的TIGIT單抗是默沙東自主研發(fā)的vibostolimab。
今年3月,默沙東公司透露,就主要終點PFS而言,該復方制劑不如化療,如今默沙東正式揭開了該組合的棺材板。
完整的數(shù)據(jù)集表明,vibostolimab聯(lián)合Keytruda在靶向的后期NSCLC人群中無效:接受雙藥混合物的患者的PFS為2.7個月,而多西他賽對照組為3.2個月;組合組的OS為7.5個月,對照組的OS為8.8個月。
也就是說,vibostolimab、K藥組合在數(shù)值上不如多西他賽有效。接下來,默沙東對TIGIT的押注,希望僅存于“TIGIT、PD-1、化療”的三聯(lián)療法。按照默沙東的說法,該三聯(lián)療法看到了不錯的趨勢。
/ 03 / “可樂組合”再遭敗績
默沙東最新的噩耗,是“可樂組合”再次失敗暴擊。
一直以來,默沙東的“可樂”組合都是PD-1聯(lián)合療法中備受矚目的存在。
“可樂”由PD-1單抗K藥,和抗血管生成藥物明星產(chǎn)品侖伐替尼組成。理論上,二者是絕配。
我們都知道,腫瘤的肆意生長離不開血管攻擊營養(yǎng)物質。作為多靶點受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑侖伐替尼,能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進展相關的RTK,從后方切斷腫瘤的糧草。
與此同時,抑制異常血管的生成,能夠使得腫瘤微環(huán)境的改善,增強PD-1相應率,真正起到1+1>2的效果。
但理想很豐滿,現(xiàn)實很骨感?!翱蓸方M合”似乎高開低走,雖然已有2個適應癥上岸,但失敗次數(shù)日漸增多。
日前,默沙東表示,該組合在一線治療疾病不匹配的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者失利,OS、PFS雙重終點均未達到。
默克研究實驗室全球臨床開發(fā)副總裁Gregory Lubiniecki博士承認該公司對結果感到“失望”,而衛(wèi)材的腫瘤學全球臨床開發(fā)負責人Corina Dutcus博士指出,這些結果“強調了治療該疾病患者的挑戰(zhàn)”。
Gregory Lubiniecki博士表示,對該療法“仍然充滿信心”,并將繼續(xù)探索該組合在其他類型的難以治療的癌癥患者中的療效”。
但事實卻是,在肝癌、非小細胞癌等諸多領域,該組合已經(jīng)接連失利。
/ 04 / 總結
關于PD-1的爭議從來沒有停過。有人說PD-1沒有未來,也有人說PD-1是免疫治療的基石,依然值得入局。
關于PD-1的未來如何,這個問題需要交給時間來作答,畢竟時間最公平公正。