文|氨基觀察
越是激動(dòng)人心的目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)起來(lái)越是困難。
三年前，TIGIT靶點(diǎn)頂著“下一個(gè)PD-1”的名頭橫空出世，集中萬(wàn)千寵愛(ài)于一身。
遺憾的是，在這三年的征程中，迎接TIGIT靶點(diǎn)的，是一次又一次的失敗。從羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab先后敗走小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，再到默沙東折戟于非小細(xì)胞肺癌，TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)幾乎被判了“死刑”。
然而，頂著無(wú)數(shù)質(zhì)疑和壓力，仍有一批公司選擇前行。
終于，在一次次失敗后，羅氏“意外”地帶來(lái)了久違的好消息，Tiragolumab在三期臨床試驗(yàn)的中期分析里，展現(xiàn)出了積極的臨床數(shù)據(jù)。
被判了“死刑”的TIGIT靶點(diǎn)，似乎又支棱起來(lái)了，人們開(kāi)始重新審視它的未來(lái)，市場(chǎng)也迅速給出反饋。數(shù)據(jù)流出后，羅氏股價(jià)漲4.33%，布局TIGIT的一眾玩家，股價(jià)也紛紛上漲。
雖然，眼下的臨床數(shù)據(jù)還不足以說(shuō)明TIGIT靶點(diǎn)已經(jīng)徹底安全，但至少這樣的數(shù)據(jù)又給了TIGIT靶點(diǎn)再來(lái)一次的機(jī)會(huì)。
這，才是最難能可貴的。
01 一份“意外”泄露的臨床數(shù)據(jù)
羅氏作為T(mén)IGIT靶點(diǎn)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，一舉一動(dòng)都關(guān)乎著TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)。
過(guò)去一段時(shí)間內(nèi)，羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab在肺癌領(lǐng)域兩度遇挫。
先是在2022年3月底，Tiragolumab聯(lián)用PD-L1單抗治療小細(xì)胞肺癌的三期臨床失敗。隨后的5月份，Tiragolumab針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，未達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）這一主要終點(diǎn)，另一個(gè)共同主要終點(diǎn)總生存期（OS）分析還不成熟，還需要完成下一階段才能完成分析。
整個(gè)TIGIT靶點(diǎn)的發(fā)展，也隨著Tiragolumab的失敗而命懸一線(xiàn)。但如今，情況開(kāi)始發(fā)生變化。
羅氏一份“意外”泄露的臨床數(shù)據(jù)，將本處在懸崖邊緣的TIGIT靶點(diǎn)，向安全區(qū)拉了一把。
近日，由于羅氏內(nèi)部人員的錯(cuò)誤操作，周二晚上Tiragolumab 正在進(jìn)行的3期中期數(shù)據(jù)被“意外”掛到了羅氏官網(wǎng)上。
隨后羅氏刪除了相關(guān)數(shù)據(jù)，并不得不發(fā)公告披露SKYSCRAPER-01三期臨床研究的第二次中期分析數(shù)據(jù)。
在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，羅氏測(cè)試了Tiragolumab 與PD-L1單抗Tecentriq聯(lián)合治療NSCLC的療效。結(jié)果顯示，截至2022年11月，在534例PD-L1高表達(dá)患者中，經(jīng)過(guò)15.5個(gè)月的隨訪(fǎng)，聯(lián)合治療組的總生存期尚未達(dá)到，預(yù)期為22.9個(gè)月；對(duì)照組PD-L1單抗的總生存期為16.7個(gè)月。
這也就意味著，接受聯(lián)合治療的患者比單獨(dú)服用Tecentriq 的患者平均壽命長(zhǎng)6.2個(gè)月。
雖然這并非是最終的臨床試驗(yàn)結(jié)果，但要知道，延長(zhǎng)總生存期是FDA評(píng)判一款抗癌藥物療效的黃金標(biāo)準(zhǔn)，所以這一積極的OS數(shù)據(jù)，對(duì)于Tiragolumab而言，絕對(duì)是一個(gè)好消息。
如果羅氏能夠在最終的臨床試驗(yàn)分析中，繼續(xù)保持總生存期方面的優(yōu)勢(shì)，那么Tiragolumab將會(huì)有很大的機(jī)會(huì)獲批上市。
而這也將意味著TIGIT靶點(diǎn)爬出失敗的深淵。也正因此，在這一消息傳出后，不僅羅氏股價(jià)上漲4.33%，更是帶動(dòng)其他布局TIGIT靶點(diǎn)的企業(yè)大漲，比如TIGITArcus Biosciences股價(jià)上漲22%、iTeos Therapeutics股價(jià)上漲14%。
02 暫不具意義的三期臨床數(shù)據(jù)
不過(guò)，回歸理性來(lái)看，羅氏最新公布的SKYSCRAPER-01臨床數(shù)據(jù)，雖然展示出了Tiragolumab的積極效果，但這并不意味著TIGIT靶點(diǎn)能夠成功上岸。
事實(shí)上，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)看，目前這項(xiàng)積極的臨床試驗(yàn)暫不具備任何意義。
我們都知道，在腫瘤學(xué)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，經(jīng)常使用藥物風(fēng)險(xiǎn)比（HR）來(lái)估計(jì)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)的治療效果，HR數(shù)值越低意味著獲益越多。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的HR為0.81，這也就意味著，相比對(duì)照組，試驗(yàn)組能將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%。
要知道，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO)在NSCLC試驗(yàn)中定義HR低于0.8的試驗(yàn)才具有臨床意義。換句話(huà)說(shuō)，HR為0.81，意味著整體數(shù)據(jù)暫時(shí)沒(méi)有臨床意義。
此外，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中P值為0.081，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，P<0.05時(shí)才被認(rèn)為是有顯著性差異，顯然，目前這一臨床數(shù)據(jù)尚不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
當(dāng)然，目前這一臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未成熟，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的差距還在擴(kuò)大。這也就意味著，到最終分析時(shí)，HR的數(shù)值可能會(huì)低于0.8。屆時(shí)，Tiragolumab或許也能夠在最終的分析中翻盤(pán)。
但這依然難言樂(lè)觀。
退一步來(lái)說(shuō)，即便臨床試驗(yàn)最終能夠成功，但后續(xù)Tiragolumab能否在商業(yè)化上獲得成功仍是個(gè)未知數(shù)。
從Tiragolumab與PD-1單抗聯(lián)用的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，其為患者帶來(lái)的臨床效益并不牢靠，并未如業(yè)界期待的那樣，達(dá)到如同PD-1一般的超強(qiáng)效果。未來(lái)，即便Tiragolumab能夠達(dá)到臨床終點(diǎn)，大概率也是踩在藥物有限性及格線(xiàn)的邊緣成功。
而若是想要憑借表現(xiàn)平平的臨床數(shù)據(jù)開(kāi)拓天地，絕非易事。
總體而言，從臨床試驗(yàn)的徹底成功，再到商業(yè)化的大獲全勝，Tiragolumab要走的路還很長(zhǎng)。
03 TIGIT尚不確定的未來(lái)
Tiragolumab在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域表現(xiàn)出的不確定性，并不孤立存在，在此前Tiragoluma取得積極結(jié)果的肝癌領(lǐng)域也是如此。
就在3個(gè)月之前，羅氏的TIGIT單抗在晚期肝癌中也帶來(lái)積極的好消息。
在一項(xiàng)名為MORPHEUS的1b/2期臨床試驗(yàn)中，羅氏評(píng)估了Tiragolumab與目前肝癌一線(xiàn)療法阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（T+A療法）聯(lián)用，一線(xiàn)治療晚期肝細(xì)胞癌患者的效果。
結(jié)果顯示，三藥聯(lián)合組的客觀緩解率（ORR）為42.5%，而T+A療法組ORR僅為11.1%。也就是說(shuō)，三藥聯(lián)合療法將現(xiàn)有療法的ORR提高了3倍多。
在中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）這一指標(biāo)上，三藥聯(lián)合組為11.1個(gè)月，比T+A療法組的無(wú)進(jìn)展生存期高出了4.2個(gè)月的時(shí)間，同樣提升不少。
從這些數(shù)據(jù)來(lái)看，Tiragolumab似乎有潛力在肝癌領(lǐng)域一展拳腳。
但不能忽視的是，這項(xiàng)針對(duì)肝癌的臨床試驗(yàn)中，入組患者過(guò)少，且試驗(yàn)組與對(duì)照組患者比例懸殊，試驗(yàn)組中患者人數(shù)為40人，而對(duì)照組的入組患者僅有18人。
對(duì)照組的樣本量太少且與試驗(yàn)組患者數(shù)量比例懸殊，造成的可能結(jié)果是，臨床數(shù)據(jù)可能并沒(méi)有很好的代表性，無(wú)法說(shuō)明實(shí)際情況。并且，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，對(duì)照組的發(fā)揮失常，也在一定程度上凸顯了試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)良好。
在奠定T+A療法在肝癌領(lǐng)域治療地位的IMbrave150三期臨床試驗(yàn)中，在同樣的用藥量和用藥頻率下，T+A療法的ORR達(dá)到了27%，mPFS達(dá)到6.8個(gè)月。
如果以后者的數(shù)據(jù)作為對(duì)照，Tiragolumab+T+A三藥聯(lián)合療法的效果，看起來(lái)也就沒(méi)有那么驚艷了。
總的來(lái)看，這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)所展示出的積極數(shù)據(jù)，都只是讓TIGIT單抗贏面變大了。過(guò)去TIGIT靶點(diǎn)成功的贏面或許只有20%，如今增加到了50%。
至于，Tiragolumab是否能完全達(dá)到臨床終點(diǎn)，獲得真正的成功，目前仍是一個(gè)未知數(shù)。這也提醒我們，對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)無(wú)需過(guò)度悲觀，但也不能盲目樂(lè)觀。
回看TIGIT靶點(diǎn)這幾年的預(yù)期反轉(zhuǎn)再反轉(zhuǎn)，理性看待它的發(fā)展與未來(lái)，或許當(dāng)下是最合適的態(tài)度。