文|MedTrend醫(yī)趨勢

7月25日，渤健宣布溢價(jià)59%收購一家美國小藥企Reata Pharmaceuticals，總金額73億美元，旨在加強(qiáng)其神經(jīng)和罕見病業(yè)務(wù)。

這是渤健公司史上最大的一筆收購，卻沒有發(fā)生在渤健狀態(tài)最好的時(shí)候。

就在宣布收購的三天前，渤健發(fā)布2023半年報(bào)：營收49.19億美元，同比-4%，凈利潤下滑23%。同時(shí)發(fā)布“Fit for Growth”計(jì)劃裁員上千人。這次收購所需的73億美元，幾乎相當(dāng)于該公司所有現(xiàn)金儲備。

而被“青睞”的Reata，跟大多數(shù)被大佬看中的Biotech一樣——拿著一手“爽文”劇本，經(jīng)歷中充滿了跌宕起伏。

不追逐大分子熱潮，聚焦審核快車道——罕見病領(lǐng)域。同時(shí)也經(jīng)歷了敗走三期數(shù)據(jù)的“毀滅性時(shí)刻”，讓雅培、黑石等知名投資者敗北，但憑借病理學(xué)、生物學(xué)研究基礎(chǔ)，收獲了另一款藥物的成功，被行業(yè)大佬救起。

這是一個(gè)在極新興領(lǐng)域布局，從源頭創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)逆襲“上岸”的Biotech典型案例。

01 第一代產(chǎn)品失利，遭遇“毀滅性打擊”

2002年，Reata創(chuàng)立，背靠德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心，CEO Warren Huff從證券律師“轉(zhuǎn)行”而來，Reata從成立之初就堅(jiān)持走“冒險(xiǎn)”路線，探索幾乎沒有人探索的領(lǐng)域，最初的重點(diǎn)是癌癥，后來轉(zhuǎn)向了慢性腎臟疾病。

該公司運(yùn)營了近20年后，才憑借一款藥物打響知名度，但不是因?yàn)槌晒?，而是因?yàn)槭　?/p>

2021年12月，F(xiàn)DA小組一致投票否決了Reata針對罕見病Alport綜合征患者的慢性腎病藥物bardoxolone，該藥物旨在增強(qiáng)腎臟的功能，并有可能阻止晚期腎衰竭患者進(jìn)行透析。此前許多生物技術(shù)公司在此敗北。

透析和相關(guān)治療費(fèi)用約占美國醫(yī)療保險(xiǎn)預(yù)算的25%，因此該療法被寄予厚望，曾吸引了雅培、黑石等知名投資者。

2010年，雅培支付4.5億美元的預(yù)付款，以獲得該藥物在美國以外的市場權(quán)益。

2020年，黑石集團(tuán)旗下黑石生命科學(xué)曾經(jīng)為bardoxolone投資3.5億美元。

bardoxolone的藥物基礎(chǔ)源于Reata對 Nrf2 激活因子的研究。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激和抑制促炎信號等多個(gè)分子通路，促進(jìn)炎癥的消退。可以簡單理解為“線粒體修理工”。

外界對bardoxolone的上市充滿期待。Fierce Pharma和Evaluate曾將bardoxolone評為2021年最受期待的10款藥物之一。

然而，該藥物最終因臨床數(shù)據(jù)不足以說明其有效性而被FDA拒絕。不僅研發(fā)投入打了水漂，預(yù)測收益也化為泡影。

受此影響，該公司股價(jià)暴跌至29美元/股，跌幅超40%，此前最高交易價(jià)格曾超過224美元/股。

公司股價(jià)變化情況

針對bardoxolone的失敗研究不止一種，還包括常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）、肺動脈高壓（PAH），這些都曾被FDA授予了孤兒藥資格。

“這對我們來說是毀滅性的?！?該公司CEO Huff表示 “遭受了巨大損失?！?/p>

今年5月，Reata停掉了研究多年的bardoxolone管線，這是研發(fā)超10年之后的止損行為。

02 靠第二代產(chǎn)品逆襲，溢價(jià)59%出售

該公司的另外一款Nrf2激動劑Omaveloxolone（RTA-408，商品名：Skyclarys?）卻有著截然不同的命運(yùn)。

今年3月1日，Skyclarys作為First in class藥物通過FDA獲批上市。

該藥物經(jīng)過9年的開發(fā)，適應(yīng)癥是“弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)癥（以下簡稱：FA）”，這是一種單基因遺傳罕見病，通常在兒童或青少年時(shí)期開始發(fā)病，患者會逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，運(yùn)動協(xié)調(diào)受損，肌肉無力和麻痹，出現(xiàn)視力、聽力以及心臟問題等。

自1997年發(fā)現(xiàn)FA基因以來，經(jīng)過了二十多年的研究，仍然沒有藥物上市，此前已有十余項(xiàng)臨床試驗(yàn)沒能達(dá)到其主要終點(diǎn)。Skyclarys是第一個(gè)對這些患者顯示出臨床益處的治療方法，可以減緩疾病的進(jìn)展。

此次獲批讓Reata證明了自身的價(jià)值，這促使了渤健的高價(jià)并購。

就市場規(guī)模來看，F(xiàn)A是一種超罕見病，美國共有6000個(gè)確診患者，全球約22000名患者。Reata為該藥物定價(jià)每年 37 萬美元。

目前Skyclarys毫無市場競爭壓力。有分析師預(yù)計(jì)，到2030年，美國銷售潛力將達(dá)到4億美元。

并購之后，渤健的渠道體系或獲將進(jìn)一步釋放銷售潛力。

最重要的是，Skyclarys的成功可能只是這種治療途徑的開始，因?yàn)镹rf2激動劑可以改善細(xì)胞線粒體的功能，這是對抗阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要因素。

CEO Warren Huff表示，“我們正在用同樣的科學(xué)來擴(kuò)大產(chǎn)品線。”從產(chǎn)品管線看，Reata還有另外兩款Nrf2激動劑產(chǎn)品，但仍處于早期階段。

Reata產(chǎn)品管線

其他行業(yè)大佬也對Nrf2激動劑很感興趣：

2021年8月，拜耳以20億美元收購NRF2激動劑開發(fā)公司Vividion Therapeutics；

2022年11月，阿斯利康斥資4.02億美元引進(jìn)一款用于治療COPD的在研Nrf2激動劑。

03 啟示：走向源頭創(chuàng)新

Reata的成功只是驚鴻一瞥，靠罕見病研究起家的Biotech，還有一些甚至創(chuàng)造了“傳奇”。

以罕見病公司Alexion為例。

2020年12月，阿斯利康以390億美元價(jià)格收購Alexion，這是一家專注于罕見病藥物開發(fā)的生物制藥公司，其主要產(chǎn)品為2款C5補(bǔ)體抑制劑Soliris和Ultomiris。

*C5補(bǔ)體抑制劑通過抑制補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)終端部分的C5蛋白發(fā)揮作用。補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)是免疫系統(tǒng)的一部分，在多種嚴(yán)重的罕見病和超級罕見病中發(fā)揮重要作用。Soliris為該療法首創(chuàng)藥物。

一款罕見病藥物能創(chuàng)造多大的可能性？

Soliris于2007年首次獲準(zhǔn)上市，至今已獲批多種超級罕見病，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）等，成為全球最暢銷的罕見病藥物之一，在被阿斯利康收購之前，2020年銷售額就達(dá)到了40.6億美元。

Ultomiris是Soliris的升級版產(chǎn)品，是第二代、長效C5補(bǔ)體抑制劑，于2018年底首次獲批上市，2020年銷售額就突破10億美元。

因此，依靠2款C5抑制劑，2020年Alexion共賣出了超過50億美元。

被阿斯利康收購之后，Alexion產(chǎn)品爆發(fā)了更加驚人的潛力。據(jù)2023上半年財(cái)報(bào)，Ultomiris收入13.64億美元，漲勢高達(dá)64%，順利成為阿斯利康的下一代罕見病接棒產(chǎn)品。

罕見病市場潛力巨大。

有數(shù)據(jù)顯示，全球罕見病藥物的市場規(guī)模預(yù)計(jì)將從2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，復(fù)合年增長率為11%。目前，全球已知的罕見病超過7000種，其中僅有5%存在有效治療方法。

目光放到中國，盡管單一罕見病發(fā)病率相對較低，但對于人口大國而言，數(shù)字或可數(shù)倍放大，這背后離不開源頭科學(xué)創(chuàng)新的突破。

這或許是當(dāng)下Biotech不得不選擇之路。

首先，跟隨式創(chuàng)新已不再是政策支持方向，醫(yī)保更不會為微創(chuàng)新藥物支付高昂溢價(jià)。

其次，生物制藥的“造富”神話，仍然比其他行業(yè)更為容易。

著名科普作家、深圳灣實(shí)驗(yàn)室資深研究員王立銘接受采訪時(shí)表示，從1953年DNA雙螺旋被發(fā)現(xiàn)算起，過去70年來，對人體系統(tǒng)和疾病的理解，相比于物理學(xué)、化學(xué)、材料科學(xué)等還是非常膚淺，整體還是處在盲人摸象的階段。但這也意味著機(jī)遇，只要在任何一個(gè)單點(diǎn)上形成了對人體系統(tǒng)和疾病的全新認(rèn)知，都有可能帶來革命性的機(jī)會，在短時(shí)間內(nèi)塑造重要的醫(yī)療產(chǎn)品。

也因?yàn)檫@個(gè)道理，生物醫(yī)藥行業(yè)從源頭創(chuàng)新突破，到產(chǎn)生百億、千億美金公司所需要的時(shí)間，其實(shí)可以非常短暫，只有10-20年時(shí)間，這是其他任何一個(gè)產(chǎn)業(yè)都無法企及的。比如市值超百億美元的小核酸藥物“獨(dú)角獸”Alnylam公司、再如3年時(shí)間創(chuàng)造千億級別財(cái)富的mRNA技術(shù)開發(fā)者M(jìn)oderna和BioNtech。

第三，參照Reata等海外Biotech，源頭創(chuàng)新有堅(jiān)不可摧的成熟商業(yè)模式?！斑M(jìn)”可以組建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)向Biopharma看齊，“退”可以license out尋找買單的大藥企，這是國內(nèi)Biotech脫離低級競爭，做大做強(qiáng)的唯一法門。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，由國內(nèi)藥企開發(fā)的產(chǎn)品，獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定超過80項(xiàng)（按適應(yīng)癥計(jì)）。但其中大部分屬于follow產(chǎn)品，大多集中在熱門靶點(diǎn)的小眾適應(yīng)癥。比如百濟(jì)神州的澤布替尼有6項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定、君實(shí)的特瑞普利單抗有3項(xiàng)等。國內(nèi)藥企基層理論方面的突破依舊道阻且長。

源頭創(chuàng)新的成功無法被規(guī)劃，無論是投資人，還是創(chuàng)業(yè)者都要習(xí)慣：一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的idea變成最終的產(chǎn)品，必然需要相當(dāng)長時(shí)間的探索、無數(shù)次的失敗。所以，對生物醫(yī)藥企業(yè)，必須要有足夠的耐心。

參考文章：

1.From Devastation to Popping Champagne: Reata Pharmaceuticals’ Roller Coaster Year——Making Dallas an Even Better Place

2.Reata scores first FDA approval in its 21-year history, pushing rare disease drug over finish line——Fierce Pharma

3.盤點(diǎn) | 獲FDA孤兒藥資格的中國藥物——醫(yī)藥魔方

4.390億美元！阿斯利康完成收購亞力兄(Alexion)：進(jìn)入罕見病領(lǐng)域，開啟阿斯利康新篇章——生物谷

5.凱風(fēng)創(chuàng)投王立銘：first-in-class或?yàn)閭蚊}，中國創(chuàng)新藥面臨時(shí)代主題切換｜36氪專訪