文｜創(chuàng)瞰巴黎 Agnès Vernet

編輯｜Meister Xia

Philippe Glaser

法國巴斯德研究所生態(tài)學(xué)研究主任

導(dǎo)讀

抗生素的耐藥性問題，已越來越成為困擾世界各國的一個難題，世衛(wèi)組織已發(fā)出警告：人類即將進(jìn)入“后抗生素時代”。抗生素的分泌，以及對抗生素耐藥性，是細(xì)菌生命活動中的自然現(xiàn)象。細(xì)菌為什么產(chǎn)生抗生素耐藥性？其背后的機(jī)制是什么？未來可能會出現(xiàn)的耐藥性類型，我們能預(yù)測嗎？

一覽：

• 抗生素耐藥性，指細(xì)菌在原本足以殺死它的劑量下存活的現(xiàn)象。
• 能導(dǎo)致抗生素耐藥性的基因和生理機(jī)制種類繁多。
• 抗生素治療相當(dāng)于一種“優(yōu)勝劣汰”的篩選，讓具有耐藥性的細(xì)菌存活下來，甚至將耐藥性基因轉(zhuǎn)移給其他細(xì)菌。
• 更好地了解抗生素耐藥性，對于開發(fā)更有效的抗生素或聯(lián)合治療法至關(guān)重要。

抗生素耐藥性，指細(xì)菌在原本足以殺死它的劑量下存活的現(xiàn)象，是一個復(fù)雜棘手的問題。耐藥性與抗生素分子對微生物的作用方式、微生物的自我保護(hù)機(jī)制直接相關(guān)。能使人類和動物致病的細(xì)菌五花八門，對抗它們的抗生素分子也種類繁多。分析二者間在細(xì)胞層面和細(xì)胞群體層面的相互作用，對于了解抗生素耐藥性至關(guān)重要。

01 致病菌的天然屏障

抗生素耐藥性有兩種類型：先天與后天。某些細(xì)菌結(jié)構(gòu)本身含有保護(hù)層，可對抗外來有毒分子，此既先天的抗生素耐藥性。以萬古霉素為例：這是一種對金黃色葡萄球菌和腸球菌（革蘭氏陽性菌）有效的抗生素，但對于革蘭氏陰性的大腸桿菌或銅綠假單胞菌卻束手無措。革蘭氏陰性菌有雙層膜（肽聚糖層和外膜），可以阻止部分抗生素侵入，萬古霉素只能滲入到兩層膜之間。因此對付這類細(xì)菌，必須用能夠穿過雙層膜的分子，如青霉素家族的抗生素。

革蘭氏陽性/陰性的分類源于丹麥細(xì)菌學(xué)家漢斯·克里斯蒂安·革蘭（Hans-Christian Gram）發(fā)明的革蘭氏染色，兩種細(xì)菌染色結(jié)果不同，正是因為膜結(jié)構(gòu)的差異。

致病菌的抗生素耐藥性越來越高，對人類構(gòu)成了不可忽視的威脅。曾經(jīng)對藥物敏感的微生物，現(xiàn)在已經(jīng)失去了敏感性。細(xì)菌有兩種方法保護(hù)自己免受外來有毒分子的傷害：一是分裂時積累有利基因突變，改變抗生素的作用靶點或阻止其進(jìn)入細(xì)胞，使其無效。二是通過抗生素耐藥性基因轉(zhuǎn)移，既通過質(zhì)粒（染色體或擬核以外的DNA分子，通常為環(huán)形）讓一個細(xì)胞的DNA片段轉(zhuǎn)移到另一個細(xì)胞中。質(zhì)粒的基因轉(zhuǎn)移作用十分驚人，可以在不同物種之間轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)，而且一個質(zhì)粒能同時攜帶多種耐藥性的基因。一個細(xì)菌一旦能獲得這樣的質(zhì)粒，就會變得具有多重耐藥性。

02 環(huán)境作用不可小覷

人類消化系統(tǒng)共生細(xì)菌產(chǎn)生抗生素耐藥性的主要原因之一，就是吸收了外來質(zhì)粒，獲得了耐藥性基因轉(zhuǎn)移。共生細(xì)菌接收到的質(zhì)粒，不僅含有耐藥性基因，而且不適應(yīng)腸道生態(tài)系統(tǒng)，導(dǎo)致了耐藥性在微生物群中傳播，這無異于形成了“定時炸彈”，其潛在臨床后果尚不明確。

抗生素的藥效如何，與細(xì)菌所處的環(huán)境也有關(guān)系，這意味著實驗室獲得的結(jié)果未必全面。某種抗生素在培養(yǎng)皿里能殺死細(xì)菌，在患者體內(nèi)則不一定能，反之亦然。在血液中、尿液中或?qū)嶒炇噎h(huán)境下，抗生素的療效及其與細(xì)菌相互作用的機(jī)理都不盡相同。此外，在患者體內(nèi)的實際環(huán)境中，抗生素必然與患者的免疫系統(tǒng)協(xié)同作用，共同消滅引發(fā)感染病毒，而非“單打獨斗”。巴斯德研究所的Seq2Diag項目等工作就旨在梳理上述因素，以改進(jìn)臨床診斷。

耐藥性的研究還包括對細(xì)菌種群機(jī)理的研究。導(dǎo)致一場感染的細(xì)菌往往數(shù)量龐大，種類多樣，處于多重環(huán)境中。當(dāng)一部分細(xì)菌被抗生素消滅，便會釋放出生存空間，讓另一部分細(xì)菌會“趁虛而入”，進(jìn)行繁殖。

對生存空間的爭奪，正是一些天然抗生素和耐藥性基因的起源。鏈霉素等許多用于治療肺結(jié)核的抗生素都是從細(xì)菌中分離出來的。細(xì)菌分泌這些抗生素分子，是為了保護(hù)自己的空間，并消滅與它們共存的敏感細(xì)菌，獲得更多的空間。也就是說，能合成抗生素的細(xì)菌必然對該抗生素具有耐藥性。抗生素的分泌，以及對抗生素耐藥性，是細(xì)菌生命活動中的自然現(xiàn)象。

03 未雨綢繆：預(yù)測新型耐藥性

如今抗生素耐藥性愈發(fā)普遍，讓科學(xué)家們苦惱不已。未來可能會出現(xiàn)的耐藥性類型，我們能預(yù)測嗎？這個問題很復(fù)雜，必須監(jiān)測流行的菌株、分析其基因組才能得知答案。

具體而言，基因組分析一般指對具有非典型耐藥性特質(zhì)的細(xì)菌進(jìn)行基因測序。如果耐藥性基因在基因組里找不到，研究者則會分析該物種的進(jìn)化史，或采取其他方式，試圖解釋該機(jī)制。理解機(jī)制的成因，理論上有利于預(yù)測新抗體的出現(xiàn)。然而，新的耐藥性機(jī)制很罕見，而且發(fā)現(xiàn)的速度越來越快。世衛(wèi)組織有一個全球抗微生物藥物耐藥性和使用監(jiān)測系統(tǒng) （GLASS），專門負(fù)責(zé)在低收入國家監(jiān)測是否出現(xiàn)具有抗生素耐藥性細(xì)菌。

法國當(dāng)前正通過“未來投資計劃”開發(fā)一個名為ABRomics的抗生素耐藥性細(xì)菌基因組數(shù)據(jù)庫，匯聚國內(nèi)發(fā)現(xiàn)的所有常見和罕見的耐藥性機(jī)制，并實時監(jiān)測它們的變化和傳播。全球各地許多國家都有類似的數(shù)據(jù)庫，旨在預(yù)測難以治療的菌株的出現(xiàn)。