文|氨基觀察
令人聞風喪膽的放射性核素，在藥企手中有可能是印鈔機。
大藥廠諾華手中的抗腫瘤藥物Pluvicto，就是這樣一款核藥產(chǎn)品。
2022年3月，Pluvicto獲得FDA批準，用于PSMA陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌三線治療，成為了全球首款靶向PSMA的放射性配體療法。
今年一季度，在供應極度緊張的情況下，Pluvicto銷售額仍然達到了2.11億美元，同比增長18%，超出華爾街11%的預期。
二季度，Pluvicto繼續(xù)放量，銷售額為2.4億美元。這也使得，上半年Pluvicto銷售總額達到4.5億美元。不出意外，Pluvicto今年的銷售額將超過10億美金，由此躋身重磅炸彈行列。
隨著諾華Pluvicto的成功，加上國家政策的支持，相信國內(nèi)也將有更多玩家加入核藥的研發(fā)。所有入局者在憧憬廣闊前景的同時，還要面臨一個靈魂拷問：
Pluvicto為什么會成功？這種成功又是否可以復制呢？
01 一個成功的組合
核素即放射性同位素，也就是可以產(chǎn)生α、β或γ放射線的金屬或非金屬元素。這些核素可以發(fā)生衰變產(chǎn)生放射性射線，破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅增殖的癌細胞。
當然，核素要想在體內(nèi)發(fā)揮作用并不容易。Pluvicto的成功，與其成功的組合密切相關。
Pluvicto由將靶向化合物（配體）與治療性放射性同位素（放射性粒子）相結合組成，結構類似于ADC藥物。
具體來說，Pluvicto的配體為PSMA（前列腺特異性膜抗原）靶點。
PSMA在超過80%的前列腺癌患者中高度表達，這使得Pluvicto具有較高的選擇性，能夠大力打擊前列腺癌細胞的同時，對周圍健康細胞的損害較小。
Pluvicto組合中的放射性粒子核素Lu-177，也是天賦異稟。
一方面，核素Lu-177具有能量高、射程短的優(yōu)點，在有效殺傷病變組織的同時，不會對非目標器官或者是接觸患者的人造成傷害；
另一方面，Lu-177還具有良好的化學特性，穩(wěn)定性較好、不易揮發(fā)等優(yōu)點，讓其擁有較好的成藥性。
這也使得，Pluvicto最終不負眾望。在Ⅲ期臨床試驗中，針對mCRPC（去勢抵抗性前列腺癌）患者，使用Pluvicto+標準療法的中位總生存期為15.3個月，使用標準療法的對照組為11.3個月，中位總生存期延長4個月；客觀緩解率方面Pluvicto+標準療法為30%，對照組為2%。
得益于此，Pluvicto上市后開始放量，逐步邁向重磅炸彈行列。
02 一個合適的生存空間
當然，Pluvicto的成功，更在于選擇了一個合適的生存空間。
其選擇的前列腺癌，是美國男性最大的癌種之一。2023年，美國大約新發(fā)病人數(shù)達28.83萬人。
注意，這只是新增患者。如果計算存量患者規(guī)模，美國這一群體達到334萬人。
因此，雖然Pluvicto針對的mCRPC，是前列腺癌疾病發(fā)展的終末階段。前列腺癌的生長和進展都依賴雄激素，所以目前前列腺癌的治療，主要是通過雄激素剝奪療法，阻斷體內(nèi)雄激素（睪酮）的供應。
然而，對一部分患者來說，即便經(jīng)過雄激素剝奪療法治療后，患者體內(nèi)睪酮水平已經(jīng)很低，但腫瘤卻仍在不斷進展，成為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌細胞擴散至前列腺以外。
即便是末線，mCRPC依然擁有較大的患者群體規(guī)模。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在所有前列腺癌患者中該群體占比大約為8%，對應超20萬患者。
而Pluvicto針對的mCRPC適應癥，又有著急切的臨床需求。由于治療選擇有限，mCRPC患者生存率不高，5年生存率在30%左右。
也正因此，Pluvicto雖然臨床獲益情況相對有限，但它的出現(xiàn)，依然為這些患者帶來延長生命周期的可能，獲得了市場的認可。
今年沖擊10億美金銷售額，根據(jù)諾華預計，順利解決產(chǎn)能問題后，2024年以后每年至少供應25萬劑Pluvicto，銷售峰值將達到20億美元。
諾華之所以對Pluvicto樂觀，還有更重要的一點原因是，其在mCRPC適應癥領域被顛覆的難度較大。
mCRPC領域之所以治療手段有限，核心在于研發(fā)不易。由于具有較低的腫瘤突變負荷+冷腫瘤屬性等諸多原因導致，免疫療法針對mCRPC就有心無力。哪怕是PD-1抑制劑中的王者K藥，面對前列腺癌也是四戰(zhàn)四敗。
基于良好的競爭格局，諾華對Pluvicto充滿信心。
03 產(chǎn)能、產(chǎn)能、產(chǎn)能
當然，要想兌現(xiàn)樂觀預期，Pluvicto需要首先解決產(chǎn)能問題。
Pluvicto上市后，最大的問題就是產(chǎn)能短缺，長時間處于供不應求，諾華甚至暫停了新患者啟動工作。
這與核藥的特點有關。與普通的藥物可以長時間保存不同，核素半衰期非常短。
所謂核素半衰期，是指放射性核素“威力”減少一半所需要的時間。這意味著，核素半衰期越短，藥物越容易失去療效。
具體有多短呢？有的核素半衰期僅幾十分鐘。就拿現(xiàn)在臨床試驗中常用的放射性核素來說，Y-90半衰期2.7天、Bi-213半衰期45.6分鐘。Pluvicto選擇的Lu-177半衰期稍長，但也僅有6.7天。
這就使得，Pluvicto無法提前量產(chǎn)和長距離運輸。這也對藥企提出了更高的要求，不僅要能夠生產(chǎn)核藥，還要保證能夠及時配送。
自從2022年3月Pluvicto被FDA批準上市以來，諾華一直通過位于意大利的生產(chǎn)基地供應這種放射療法。這也造成了Pluvicto的緊缺。
也正因此，諾華一直在推進Pluvicto美國本土化生產(chǎn)的工作。今年4月21日，諾華宣布，F(xiàn)DA已批準諾華位于新澤西州米爾本的工廠生產(chǎn)放射性配體療法Pluvicto，供美國商業(yè)使用。
產(chǎn)能問題逐步得到解決，諾華關于Pluvicto20億美元的銷售預期也由此而來。
這也直接說明了，核藥放量需要極為強大的產(chǎn)業(yè)化能力作為支撐。
04 總結
Pluvicto的成功，不是偶然，也必然難以輕易復制。回到國內(nèi)來說，核藥的爆發(fā)還受到更多因素影響。
例如，核素的來源就難倒了不少英雄漢。
目前來看，我國的核素還無法自給自足。有數(shù)據(jù)顯示，近年來我國自主生產(chǎn)的I-131、Sr-89僅能滿足國內(nèi)20%的需求，Lu-177僅能滿足國內(nèi)5%的需求，其他常用堆照醫(yī)用同位素全部依賴進口。
而在我國，藥物進入臨床使用時還需要醫(yī)療機構具有相關資質。2019年時，我國有770個核醫(yī)學科開展核素治療工作，但核素治療病床僅有2544張。這遠無法滿足患者的需求，即便藥物的產(chǎn)能跟上，患者找不到指定機構用藥也是個大問題。
總的來說，包括恒瑞醫(yī)藥、中國同福等在內(nèi)的國內(nèi)藥企，要想在核藥領域實現(xiàn)Pluvicto式成功并不容易。當然，事在人為，隨著監(jiān)管層面的支持力度越來越大，未來也會涌現(xiàn)出越來越多的重磅選手。