文|礪石商業(yè)評論 李平
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01
“創(chuàng)新藥之王”百濟神州正遭遇到自2010年成立以來最為嚴峻的一段時期。
7月11日晚間，百濟神州發(fā)布公告，就TIGIT抑制劑歐司珀利單抗與諾華簽署終止協(xié)議，開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利重回百濟神州手中。
而在前不久的2023年6月，美國藥企艾伯維公司（ABBV.US）旗下的PharmacyclicsLLC公司還在美國特拉華州地方法院對百濟神州及其全資子公司BeiGeneUSA，Inc.提出申訴，聲稱百濟神州產(chǎn)品百悅澤 （澤布替尼）侵犯了其一項于2023年6月13日授權(quán)的專利，并請求法院判決認定公司及BeiGene USA, Inc.就百悅澤 開展的相關(guān)活動導(dǎo)致及將導(dǎo)致他人侵犯其專利，以及給予其法院認為適當?shù)馁r償?shù)取?/p>
百濟神州的澤布替尼與艾伯維公司的伊布替尼同屬于BTK抑制劑，主要用于血液腫瘤的治療。其中，伊布替尼于2013年上市，屬于第一代BTK抑制劑，也是全球首個上市的BTK抑制劑；澤布替尼則屬于第二代藥物，是中國首個出海成功的原研抗癌藥，同時也是百濟神州的第一個超級重磅炸彈產(chǎn)品。
6月15日，受專利訴訟消息影響，百濟神州股價大幅下跌。截至最近一個交易日收盤，百濟神州股價報收于114.1元，接近歷史最低。
02
百濟神州成立于2010年10月，總部位于北京昌平。公司主要研發(fā)腫瘤創(chuàng)新藥，包括創(chuàng)新型分子靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物。
2019年11月，百濟神州自主研發(fā)的BTK抑制劑“澤布替尼”獲得FDA授予的“突破性療法認定”，并被加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。自此，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準上市的抗癌新藥，實現(xiàn)了中國原研抗癌新藥出海“零的突破”。
在百濟神州的澤布替尼上市之前，PharmacyclicsLLC公司的第一代BTK抑制劑伊布替尼已經(jīng)于2013年上市。2015年，艾伯維以210億美元的價格收購了PharmacyclicsLLC，由此獲得了伊布替尼美國市場的權(quán)益。在此之前，強生公司已經(jīng)拿下了伊布替尼在美國之外血液病市場的獨家經(jīng)銷權(quán)。
作為全球第一款BTK抑制劑，伊布替尼自2013年獲批上市以來，全球營收規(guī)模持續(xù)攀升。數(shù)據(jù)顯示，2021年，伊布替尼全球銷售收入達到96.83億美元，相比上市首年（6.92億美元）增長了14倍。
但在過去的2022年，伊布替尼銷售收入?yún)s出現(xiàn)了罕見的下滑，全球銷售為83.53億美元，相比上一年同期減少13.3億美元。這其中，來自百濟神州的澤布替尼的挑戰(zhàn)成為一個重要原因。
早在2018年，百濟神州就曾開展?jié)刹继婺崤c伊布替尼的“頭對頭”臨床試驗。4年之后，澤布替尼最終贏下了與伊布替尼的“頭對頭”試驗，在客觀緩解率ORR、無進展生存期（PFS）以及安全性方面均取得了更優(yōu)越的療效。
所謂“頭對頭”試驗，是將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對照進行的臨床試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的正面PK，通常是后上市藥物挑戰(zhàn)先上市藥物的主要手段。
值得一提的是，除了澤布替尼之外，醫(yī)藥巨頭阿斯利康的BTK抑制劑阿卡替尼也與伊布替尼進行了“頭對頭”臨床試驗，但在CLL/SLL的治療上只是獲得了“非劣效”效果。至此，澤布替尼成為目前唯一顯示出比伊布替尼有有效性的BTK抑制劑。
憑借良好的“頭對頭”數(shù)據(jù)，澤布替尼在2022年被FDA批準用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）以及小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。在2023年第一版的美國NCCN指南中，澤布替尼推薦級別為一類優(yōu)先推薦，而伊布替尼在一線和二線慢淋治療推薦則由“優(yōu)先推薦”變成了“其他推薦”。
數(shù)據(jù)顯示，2022年全年，澤布替尼全球銷售達到5.647億美元，同比增長159%。其中美國市場實現(xiàn)銷售收入3.9億美元，同比大幅增長237%。2023年第一季度，澤布替尼的全球銷售額為2.114億美元，同比增長將近一倍。對比來看，伊布替尼自2022年首次出現(xiàn)了銷售額同比下降的情況之后，今年一季度銷售額再次下滑了25.2%。
顯然，澤布替尼銷售額的強勁增長已經(jīng)讓艾伯維公司無法再忽視百濟神州這一強大的對手，而專利訴訟就成了最佳的阻擊方式。
03
針對專利侵權(quán)指控，百濟神州方面在公告中表示，公司的研發(fā)是原創(chuàng)性的，將對此類專利侵權(quán)指控進行堅決的辯護。此外，Pharmacyclics目前未提出具體的訴請金額，但可能因訴訟進展情況發(fā)生變化。
與此同時，百濟神州宣布委任公司高級副總裁、總法律顧問Chan Lee為公司高級管理人員。資料顯示，Chan Lee此前曾擔任賽諾菲北美地區(qū)總法律顧問兼專科護理全球事業(yè)部法務(wù)負責人，并曾擔任輝瑞疫苗、腫瘤學和消費者保健全球業(yè)務(wù)首席法律顧問，以及亞洲業(yè)務(wù)助理總法律顧問。
有業(yè)內(nèi)人士認為，在生物制藥領(lǐng)域，專利戰(zhàn)屬于跨國醫(yī)藥巨頭阻擊競爭對手、維持市場地位的慣用手段，而艾伯維的這次專利訴訟明顯是有備而來。
事實上，伊布替尼的這項專利是于當?shù)貢r間2023年6月13日獲得授權(quán)，而PharmacyclicsLLC公司對澤布替尼發(fā)起訴訟的日期也正是6月13日。這也就是說，Pharmacyclics公司早就對發(fā)起專利訴訟做好了準備，只等專利授權(quán)的正式到來。
公開數(shù)據(jù)顯示，2022年全年，百濟神州共實現(xiàn)營業(yè)收入14.16億美元，抗腫瘤類藥物收入為12.55億美元，同比增長98%。分產(chǎn)品看，百悅澤（澤布替尼）銷售收入為5.647億美元，同比增長159%，收入占比為45%；百澤安（替雷利珠單抗）收入為4.229億美元，同比增長66%，收入占比為34%。
不難看出，澤布替尼不僅是百濟神州的第一大收入來源，同時也是拉動公司營收增長的關(guān)鍵。因此，本次專利訴訟對高度依賴澤布替尼的百濟神州來說可謂不容有失。
值得注意的是，除了專利訴訟之外，BTK抑制劑的市場競爭態(tài)勢也在不斷加劇，而這也或許是艾伯維發(fā)起專利訴訟的一個深層次原因。
截至目前，全球已經(jīng)有6款BTK抑制劑上市，7款產(chǎn)品正處于臨床III期階段。除了具有先發(fā)優(yōu)勢的伊布替尼之外，阿斯利康的阿卡替尼2022年度全球銷售額達到20.57億美元，同比增長66%，同時也是澤布替尼的一大對手。
此外，來自禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib已經(jīng)獲得FDA加速批準上市，用于三線及以上治療（包括接受其他BTK抑制劑的治療）成人復(fù)發(fā)難治性套細胞淋巴瘤。業(yè)內(nèi)人士認為，相比第一二代BTK抑制劑，Pirtobrutinib具有克服BTK抑制劑耐藥性的潛力，這或?qū)TK抑制劑的市場競爭格局產(chǎn)生深遠影響。
04
作為備受關(guān)注的明星創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，百濟神州于2021年12月15日正式登陸科創(chuàng)板，發(fā)行價高達192.60元/股，募集資金221.6億元，成為首個在納斯達克、港交所和上交所科創(chuàng)板三地上市的中國生物科技公司。
醫(yī)藥行業(yè)中有一個著名的“雙十定律”，即創(chuàng)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市需要耗時十年，耗資十億美元。更為殘酷的是，即便是付出了時間和金錢的成本，創(chuàng)新藥研發(fā)成功率仍舊低得可憐，成功率不足10%，堪稱“九死一生”。
數(shù)據(jù)顯示，2017年至2022年，百濟神州研發(fā)費用分別為20.17億元、45.97億元、65.88億元、89.43億元、95.38億元、110.76億元，研發(fā)費用支出逐年遞增趨勢，2022年全年已經(jīng)超過百億大關(guān)。
由于持續(xù)的燒錢投入研發(fā)，百濟神州自2017年以來就處于巨額虧損狀態(tài)，且虧損金額不斷加劇。數(shù)據(jù)顯示，2017-2022年期間，百濟神州公司累計虧損超474億元。2022年全年，百濟神州共實現(xiàn)營收95.66億元，虧損金額高達136.42億元，虧損金額再創(chuàng)歷史新高。
從某種意義上說，百濟神州又是幸運的。投入數(shù)百億研發(fā)費用之后，百濟神州目前共有3款自主研發(fā)并獲批上市藥物，包括百悅澤（澤布替尼）、百澤安（替雷利珠單抗）和百匯澤（帕米帕利，一款具有選擇性的PARP1和PARP2小分子抑制劑）。
除了伊布替尼之外，百濟神州的另外一項核心產(chǎn)品為PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗（商品名：百澤安），2022年銷售收入為28.59億元，同比增長66%。對比來看，在國產(chǎn)“PD-1四小龍”中，百濟神州替雷利珠單抗已經(jīng)超過君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗，而恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗未披露2022年度銷售數(shù)據(jù)（2021年度銷售金額為41.4億元）。
然而，盡管營收保持著較快的增長，百濟神州的替雷利珠單抗仍然難以逃離PD-1內(nèi)卷化的泥潭。截至2023年3月，國內(nèi)已有10款PD-1單抗獲批上市，其中8款產(chǎn)品為國產(chǎn)，2款進口產(chǎn)品，另外還有6款PD-L1產(chǎn)品上市，競爭日趨白熱化。
另外，國際市場一直被視為百濟神州未來發(fā)展的一大看點。截至目前，百濟神州的替雷利珠單抗已經(jīng)在全球8個國家或地區(qū)遞交新藥上市申請，申報適應(yīng)癥包括食管鱗癌（ESCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）等多個重要領(lǐng)域，百悅澤在全球超過65個市場獲批多項適應(yīng)癥。2022年全年，百濟神州境外銷售收入達到38.92億元，同比增長16.67%，收入占比為40%。
然而，隨著艾伯維專利訴訟事件的出現(xiàn)，百濟神州未來的出海戰(zhàn)略或?qū)⑹艿接绊?，這也是二級市場對百濟神州未來發(fā)展的又一大擔憂。
除已獲批的百悅澤、百澤安和百匯澤外，百濟神州目前還有12款自主研發(fā)產(chǎn)品處于臨床階段，涵蓋小分子藥物及大分子藥物，包括BCL-2抑制劑BGB-11417、HPK1抑制劑BGB-15025，以及在早期數(shù)據(jù)中顯示出潛力的靶向BTK蛋白降解（CDAC）藥物BGB-16673。
由于持續(xù)的巨額虧損，百濟神州自登陸科創(chuàng)板以來股價就持續(xù)下滑，股價長期處于破發(fā)的尷尬境地。顯而易見的是，豐富的研管線布局不僅預(yù)示著百濟神州未來的發(fā)展?jié)摿Γ瑫r也意味著公司的燒錢模式仍將會持續(xù)。即便沒有專利訴訟，百濟神州依靠賣藥實現(xiàn)盈利似乎也是遙遙無期，而核心產(chǎn)品澤布替尼的侵權(quán)風波更讓其面臨著一個更加不確定的未來。