文｜氨基觀察
技術(shù)大航海時代，老靶點(diǎn)、新機(jī)遇成常態(tài)，CD20靶點(diǎn)就是如此。
締造全球第一款治療腫瘤的單抗靶點(diǎn)，CD20堪稱傳奇，羅氏的利妥昔在該領(lǐng)域曾創(chuàng)下年收入70億美金的紀(jì)錄。
如今，利妥昔已老，但CD20的新故事還在繼續(xù)。以羅氏為首的藥企們，對CD20靶點(diǎn)發(fā)起了一場升級戰(zhàn)，使得該領(lǐng)域進(jìn)入CD3/CD20雙抗之爭。
過去一年，羅氏、艾伯維一共三款CD3/CD20雙抗上市，預(yù)示著大戰(zhàn)的開始。但競爭還未結(jié)束，后續(xù)包括再生元、諾誠健華等國內(nèi)外藥企，也將加入戰(zhàn)場。
那么，CD20靶點(diǎn)的新故事，主角將會是誰呢？
/ 01 / CD20靶點(diǎn)的升級賽
從利妥昔開始，為了達(dá)到更好的效果，CD20靶點(diǎn)的升級賽從未停止，單抗就經(jīng)過了3代更迭。不過，利妥昔依然是當(dāng)之無愧的王者。因?yàn)?，第二代和第三代產(chǎn)品，都沒有真正打敗利妥昔。
但在創(chuàng)新技術(shù)不斷出現(xiàn)的情況下，超越者終于出現(xiàn)了。2022年6月8日，羅氏的CD3/CD20雙抗Mosunetuzumab在歐洲獲批上市，CD20靶點(diǎn)之爭正式進(jìn)入雙抗時代。
與單抗相比，雙抗是一個全新機(jī)制的升級。CD20單抗通過補(bǔ)體與抗體依賴性細(xì)胞毒性殺傷目標(biāo)細(xì)胞，而雙抗則是通過牽引T細(xì)胞的方式進(jìn)行打擊。
Mosunetuzumab的作用機(jī)制，是B細(xì)胞表面的CD20和T細(xì)胞表面的CD3。簡單理解，就是一只手抓住T細(xì)胞，另一只手將腫瘤細(xì)胞抓到T細(xì)胞面前，使T細(xì)胞定向殺傷腫瘤細(xì)胞。
因?yàn)檠褐泻胸S富的T細(xì)胞，并且還可以輕松接觸“致病”的腫瘤細(xì)胞，兩者結(jié)合，強(qiáng)效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。
臨床數(shù)據(jù)顯示，Mosunetuzumab治療至少接受過兩種全身治療的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）患者，客觀緩解率(ORR)高達(dá)80%，其中60%達(dá)到完全緩解。
效果到底有多好呢？可以對比利妥昔單抗在同適應(yīng)癥的結(jié)果。如下圖所示，Mosunetuzumab的客觀緩解率是利妥昔的1.6倍，而治療更具深度的指標(biāo)完全緩解率則是后者的7倍。
總的來說，Mosunetuzumab表現(xiàn)出了更有深度和更持久的緩解。憑借優(yōu)秀的臨床表現(xiàn)，Mosunetuzumab迅速獲得了認(rèn)可。去年12月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Mosunetuzumab的上市，用于治療經(jīng)過兩線或更多線全身治療后的R/R FL成年患者。
/ 02 / 開始角逐的大擂臺
不過，在羅氏領(lǐng)銜CD20靶點(diǎn)的升級賽的同時，競爭對手也在加速進(jìn)入市場。
今年5月，艾伯維的CD3/CD20單抗Epkinly，獲得FDA的加速審批，成為首款用于治療DLBCL（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）患者的雙抗，與Mosunetuzumab形成了錯位爭鋒的姿態(tài)。
不過，從適應(yīng)癥人數(shù)來看，相比于Mosunetuzumab，Epkinly機(jī)遇更大。如下圖所示，Epkinly的DLBCL，是淋巴瘤適應(yīng)癥最大的群體。
但很顯然，巨大的市場并不會被艾伯維獨(dú)享。6月15日，羅氏的第二款CD3/CD20雙抗Columvi，獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)過二線或多線的系統(tǒng)治療的R/R DLBCL，或由濾泡性淋巴瘤引起的大B細(xì)胞性淋巴瘤（LBCL）成年患者。
與Mosunetuzumab相比，羅氏對Columvi進(jìn)行了一番優(yōu)化，設(shè)計為非對稱型結(jié)構(gòu)，F(xiàn)ab區(qū)與CD20二價結(jié)合，與CD3單價結(jié)合。
這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得Columvi對CD20的結(jié)合活性更高，在效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞比例較低情況下也能有效殺傷B細(xì)胞。同時，位于內(nèi)部CD3的結(jié)合位點(diǎn)，與T細(xì)胞的結(jié)合作用被抑制，可以防止T細(xì)胞過度激活。
臨床結(jié)果顯示，在R/R DLBCL患者中，33%接受過CAR-T細(xì)胞療法，接受Columvi的患者ORR為56%，CR為43%，mDOR為18.4個月。
不過，這是否能夠讓Columvi后來居上不得而知，畢竟Columvi并不能夠證明其優(yōu)于Epkinly。接下來，雙方的纏斗將會繼續(xù)。目前，雙方均在進(jìn)一步推進(jìn)雙抗與標(biāo)準(zhǔn)療法的聯(lián)合治療探索。
在羅氏和艾伯維的角逐之下，CD3/CD20雙抗的發(fā)展將會加速推進(jìn)。這，或許也將吸引更多參戰(zhàn)者入局。
/ 03 / 誰能成為新主角？
除了領(lǐng)跑的羅氏和艾伯維，CD3/CD20雙抗領(lǐng)域后起之秀們正迅速崛起。
據(jù)新藥數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，在兩家公司之后，目前已經(jīng)有11款CD3/CD20雙抗進(jìn)入臨床，其中最快的是再生元的Odronextamab，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。
去年的ASH會議上，再生元公布了Odronextamab的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，在未嘗試過CAR-T療法的大B細(xì)胞淋巴瘤患者，ORR為49%，CR為30.8%，mDOR為10.2個月。
在CD20的新賭桌上，國內(nèi)藥企必然不會缺席。早在3年之前，再鼎醫(yī)藥斥資1.9億美元將其引進(jìn)，如今Odronextamab正在國內(nèi)開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
其他的國內(nèi)企業(yè)也不甘落后，包括諾誠健華、嘉和生物、天廣實(shí)、君實(shí)生物等企業(yè)的CD3/CD20雙抗，均進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
對于這些后來者來說，未嘗沒有突圍的機(jī)會。除了在療效方面超越之外，安全性層面也有突圍方向。
通過引導(dǎo)T細(xì)胞靶向表達(dá)CD20的惡性B細(xì)胞的過程中，這一組合可能會引起一種免疫過度反應(yīng)，由此引發(fā)細(xì)胞因子綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 （ICANS）。已上市的三款CD3/CD20雙抗藥物，也都因此都被FDA標(biāo)以黑框警告。
因此，如何提高療效的同時降低副作用，是后來者的機(jī)遇。當(dāng)然了，更是都是挑戰(zhàn)。尤其是國內(nèi)藥企的CD3/CD20雙抗仍處于臨床早期，前景也會更充滿變數(shù)。
勝利者固然可以占據(jù)百億美金市場，但失敗者也會付出代價。入局的國內(nèi)藥企，要加油了。