文|聚美麗 詩 詩

“二十一世紀是多肽的世紀?！?/p>

在生物領域熱度水漲船高的背景下，2022年全球多肽行業(yè)市場規(guī)模已經超過2000億元，批準的多肽上市產品近200個。由于應用范圍廣泛，多肽既可在醫(yī)藥領域大顯身手，又能在化妝品領域發(fā)揮近乎全能的功效。

多肽的輝煌歷史起源于20世紀誕生的第一個肽類藥物(胰島素)，同一時期，美容肽的始祖(藍銅勝肽)也在學術圈刷了一波存在感。在原料藥和護膚活性物的雙重身份之下，多肽似乎帶有天然的公信力，享有兼具安全性和功效性的美譽。

然而，由于研究起步時間較晚，國內多肽原料一直處于“冰”與“火”的境地：一邊被龐大的市場需求和歡呼簇擁，一邊又亟需走出難以逾越的“創(chuàng)新”困境。

從模仿開始是必然選擇

蛋白質的研究一直被喻為破解生命之謎的關節(jié)點。多肽是由不超過50個氨基酸構成的小分子蛋白質，也稱為勝肽。在命名規(guī)則上，多肽中包含一定序列的氨基酸，它們通過酰胺鍵相連，兩個氨基酸組成的叫二勝肽，三個氨基酸組成的叫三勝肽，依次類推。

在化妝品領域應用的多肽通常被稱為“美容肽”，其在降低外源性皮膚損傷和增進皮膚健康方面發(fā)揮著重要作用，具有刺激膠原蛋白合成、幫助傷口愈合、“類肉毒素”樣平滑皺紋作用，以及抗氧化、抗菌和美白效果等護膚活性[1]。

按照作用機理進行分類，美容肽主要分為三類：信號肽、載體肽和神經遞質抑制肽，下圖總結了化妝品中常用的美容肽及其種類、具體功效。

從學術界的視角來看，中國研究多肽的歷史已經有60余年。最早在1965年，中國科學家成功合成結晶牛胰島素，這是世界上首次人工合成多肽類生物活性物質，也促使中國開展多肽藥物的研究。

而在化妝品行業(yè)，美容肽起源于20世紀末，至今大約只有30年的歷史。當時，Sederma美容肽產品Matrixyl系列的面世刷新了人們對于多肽的看法，也極大程度上影響著國內原料企業(yè)的美容肽研究歷程。

自此，國內原料企業(yè)在美容肽的方向上可以認為大致經歷了三個階段：仿制肽、美容肽的創(chuàng)新和產業(yè)模式的超越。

最初，大多數(shù)國內原料企業(yè)都是由“仿制肽”起家，從模仿中尋求突破創(chuàng)新的機會。

維琪科技創(chuàng)始人丁文鋒表示：“大約十年前，醫(yī)藥行業(yè)的多肽上市公司很多都是做仿制藥的，中國多肽仿制藥的蓬勃發(fā)展也讓國內企業(yè)在多肽生產和制造上，站上了世界的領先地位。而在化妝品行業(yè)，現(xiàn)階段很多國內企業(yè)仍然停滯在十年前的‘生產’階段，目前對于國內來說，最缺少的部分就是創(chuàng)新?！?/p>

“新原料的開發(fā)有點類似創(chuàng)新藥物的研發(fā)，需要基于明確的作用靶點或者信號通路，針對性地進行活性物的設計和修飾。因為國內企業(yè)前期對皮膚醫(yī)學和生物科學的研究積累較為薄弱，新原料開發(fā)的周期長，風險高，所以大多數(shù)企業(yè)傾向選擇從現(xiàn)有原料目錄中重新挖掘功效明確的美容肽成分?！鄙钲谌鸬铝稚锛夹g有限公司高級科學家、產品副總裁方欣博士說道。

對于仿制肽來說，參照氨基酸序列即可實現(xiàn)1比1的還原。比如，化妝品中知名的抗皺肽乙?；?8，最早是由路博潤開發(fā)的，并命名為“阿基瑞林”，其氨基酸序列為“Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2”，被廣泛應用在雅詩蘭黛專研緊塑精華素、珀萊雅紅寶石精華等產品中。

乙酰基六肽-8，商品名Argireline (阿基瑞林)的化學結構

目前在國內市場，生產乙酰基六肽-8的廠家也不在少數(shù)，包括瑞德林、慧康生物、固拓生物等，他們的乙?；?8產品均保持一致的氨基酸序列。

此外，在2021年公布的《已使用化妝品原料目錄(2021年版)》中美容肽數(shù)目中為78種，而在國際化妝品原料標準目錄中有1219個涉及美容肽原料。由此可見，許多國外批準的美容肽尚未納入國內原料目錄中。

一方面，新原料備案開閘為本土原料創(chuàng)新提供了利好環(huán)境，但是另一方面，這些最新備案的原料也可能并非完全原創(chuàng)。

公眾號“Q博肌膚實驗室”曾在文章中提到，今年4月份通過備案的新原料“芋螺肽”，在化妝品領域的應用申請的專利最早為美國專利US20170157016，國內專利號CN104334155。而在學術文獻上，最早可以搜到芋螺肽應用報道的文章來自2012年的《英國藥理學雜志》[2-3]，其發(fā)表日期早于這兩項專利。

如今，國內“仿制肽”派別的企業(yè)仍然占據(jù)了大多數(shù)，以珀萊雅公司應用的幾十種多肽為例，絕大多數(shù)種類的多肽都來自國外供應商。不過，多數(shù)行業(yè)人士對于仿制肽的看法都比較寬容，他們認為，“模仿”階段是國內企業(yè)的必然選擇。

“新原料的創(chuàng)制體系不僅包括新原料的挖掘，還包括了原料的合成、功效驗證、安全性評價等方面的系統(tǒng)性研究。而在2021年新法規(guī)為行業(yè)帶來規(guī)范化之前，國內上下游并沒有受到很好的約束，國內企業(yè)的技術體系、研發(fā)體系和人才儲備不足以支撐新原料的創(chuàng)制?！狈叫啦┦空f道。

對此，彗搏科技/彗柏生物聯(lián)合創(chuàng)始人盧云宇博士持有相同的觀點，他認為：“任何產業(yè)的崛起都是從模仿開始的，這并不是一件壞事。對于美容肽來說，缺人才、缺技術、缺少學術積累都是客觀存在的。在本質上，模仿階段是從產能到創(chuàng)新的過渡，這個過程中，這個過程中，國內企業(yè)站在國際先行企業(yè)的肩膀上，用十年時間尺度追趕國外企業(yè)幾十年的研發(fā)積累，極大縮短了研發(fā)周期，屬于摸著前輩過河的理性發(fā)展思路。也正因如此，國內企業(yè)在進行規(guī)?；轮粕a或基于國際先行企業(yè)研究基礎進一步創(chuàng)新時，應當正本清源尊重并披露原研廠家的既有研究基礎，而不是利用信息不對稱模糊消費者認知?！?/p>

丁文鋒感慨道：“現(xiàn)在大多數(shù)人仍然秉持著‘外國的月亮更圓’的固有想法，其實，從多肽的創(chuàng)新能力、產業(yè)化制造和臨床應用三個方面來看，國內企業(yè)的綜合實力已經要實現(xiàn)彎道超車。我們在前人的研究基礎上，從多肽的整體視角對皮膚健康進行更加全面的研究，既有多樣化的多肽產品，又能實現(xiàn)自主創(chuàng)新，這是國際公司沒有涉足到的。”

方欣則提到，雖然本土企業(yè)在竭力追趕，但國產美容肽與進口美容肽之間仍然存在差距，這個差距主要在于缺乏對原料的系統(tǒng)性研究，包括原料的應用研究、穩(wěn)定性、配伍性、安全性、功效等研究數(shù)據(jù)。大多數(shù)國內原料生產商還是以化學品的邏輯去做美容肽產品，而沒有從功效護膚原料的角度去深度研究產品的使用場景和應用特性。

國際公司的美容肽研究歷程

從全球來看，歐美公司在美容勝肽方面的研究開發(fā)非?；钴S，推出的原料也層出不窮。肽研社數(shù)據(jù)顯示，歐洲是美容肽最大的生產地區(qū)，約占35%，其次是北美和中國，分別占32%和18%。

在歐美企業(yè)中，最具有代表性的是Sederma、Pentapharm、Lipotec等企業(yè)，目前市場上熱銷的進口美容肽產品大多數(shù)都是他們研發(fā)出來的。

其中，來自法國的Sederma作為美容肽的“元祖”，參與了美容肽從初出茅廬到興盛繁榮的整個過程。1992年，Sederma通過復制、模擬人體蛋白質氨基酸的序列，首次推出了最早的美容肽產品棕櫚酰三肽-1、棕櫚酰六肽-12，并在1999年推出了經典的五肽系列Matrixyl，至今仍然深受“貴婦”產品的青睞。

禾大中國業(yè)務發(fā)展經理聶淼杰曾在聚美麗研發(fā)趨勢大會上分享，美容肽的研究在實驗室階段時，其定義與現(xiàn)在有一定差別，當時的肽類產品更多是來自動物或植物的蛋白質水解、酶解產物，沒有很精確的“序列”概念。

此后，Sederma基于對氨基酸序列深層研究開發(fā)出一系列創(chuàng)新性的美容肽產品，也讓美容肽進入了化妝品行業(yè)的視野。

繼Sederma之后更多原料公司的加入，進一步讓人們看到美容肽的多樣化。2001年，素有“勝肽世家”之稱的路博潤Lubrizol推出了市場上第一款針對表情紋的產品Argireline ，也就是乙酰基六肽-8，讓“可涂抹的肉毒素”的概念深入人心。

2007年，帝斯曼-芬美意全資收購了瑞士原料公司Pentapharm公司，并且從天然蛇毒里提取出了一種三勝肽蛋白。之后，帝斯曼-芬美意成功合成出類蛇毒人工蛋白，也就是大名鼎鼎的“類蛇毒肽”SYN-AKE 。

這個成分和肉毒桿菌一樣擁有麻痹神經元的作用，能夠達到不錯的抗皺效果，而且比肉毒桿菌更安全有效。

在技術優(yōu)勢方面，國際公司在長期的研究積累中，已經擁有更為領先的基礎研究體系。

帝斯曼-芬美意個人護理大中華區(qū)技術經理陳臨婧向聚美麗介紹道，多肽已經成為國際化妝品行業(yè)中的一個研究熱點。國際公司和機構在多肽的基礎研究方面已經擁有近百年的歷史，并從中積累了大量的經驗和知識儲備，具有非常完備的肽數(shù)據(jù)庫，因此在氨基酸序列的篩選、新型多肽產品的開發(fā)、功效實現(xiàn)等方面，相對而言會具有更強的技術優(yōu)勢。而且，由于國際公司擁有更多的全球性資源，他們在多肽的研究和應用方面也相對較為領先。

盧云宇博士補充道：“國際頭部原料公司在多肽的研究布局上，原創(chuàng)性的占比是很高的，除了發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新結構之外，他們也會深入去研究結構背后的作用功效和通路靶點?！?/p>

此外，國外原料公司之間會存在一種“默契”，在研究和產品推新上力求差異化競爭。盧云宇博士表示：“這存在多種的因素，一方面涉及到知識產權的保護，另一方面也是因為國際公司擁有較大的體量和規(guī)模，能夠支撐他們的原料創(chuàng)新工作，并確?；ハ嘀g差異化產品的良性競爭和市場的認可?！?/p>

本土美容肽的“創(chuàng)新”和“超越”

在國內，上游企業(yè)的美容肽入局者主要包括浙江湃肽、維琪科技、山東濟肽、暨源生物等生物科技公司。雖然國內對美容肽的研究起步較晚，從近兩年國內的新原料備案特點來看，這些國內企業(yè)正在加快對美容肽原料的研發(fā)創(chuàng)新“補課”。

1、開發(fā)全新結構的美容肽分子

美容肽的創(chuàng)新形式主要有三個方面：多肽的結構修飾、多肽序列的優(yōu)化、利用多肽開發(fā)高效的載體技術。對此，帝斯曼-芬美意陳臨婧進行了如下解釋：

“這些新形式的創(chuàng)新都對多肽原料的生物學活性和穩(wěn)定性等方面做出了改進，從而滿足和增強美容護膚領域對于多肽的需求。雖然有些創(chuàng)新可以被視為較小的‘微創(chuàng)新’，但它們對于多肽在化妝品行業(yè)中的應用和開發(fā)上具有重要作用，同時也彌補了一些多肽在應用性上的不足。”

盧云宇認為，在輿論壓力下，國內企業(yè)希望通過創(chuàng)新證明自己的技術含量，但這在發(fā)展初期必定會產生亂象，如果借助活性多肽的噱頭去開發(fā)沒有實際功效的"創(chuàng)新肽"，或者為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，歸根結底要由市場和消費者給出答案，要經過時間的大浪淘沙。所幸在國家開放新原料備案的鼓舞之下，從基礎研究的維度開發(fā)創(chuàng)新是未來的方向。

從國內企業(yè)對待創(chuàng)新的方式來看，在國家開放新原料備案的鼓舞之下，他們開始重視從零開始的創(chuàng)新，從基礎研究的維度開發(fā)全新結構的多肽分子。

丁文鋒說道：“多肽的結構創(chuàng)新意味著開發(fā)與市面上完全不同的氨基酸序列，這個過程需要進行大量的研發(fā)工作，要研究皮膚靶點，根據(jù)靶點設計分子并進行篩選，還要研究分子的安全性和有效性是否比其它多肽更好，否則創(chuàng)新就失去了意義。”

今年，維琪科技共計通過了7款新原料備案，其中有5款為美容肽，分別為乙?；?95酰胺、咖啡酰六肽-9、寡肽-215、煙酰四肽-30、芋螺肽。其中，除了芋螺肽之外，其余均為全新結構的美容肽分子。

截圖自國家藥監(jiān)局官網

據(jù)了解，維琪科技借助人工智能、分子設計和篩選模型開發(fā)的全新獨創(chuàng)結構，例如，煙酰四肽-30的氨基酸序列來自于天蠶素蛋白片段中的短肽序列，經過煙酸修飾后活性進一步增強。

此外，廈門市燕之屋絲濃食品有限公司成功備案的“燕窩肽”，同樣是一種全新成分，其由雨燕目雨燕科燕窩為原料通過酶解所得到，可用作皮膚保護劑、抗氧化劑。

2、合成生物技術與美容肽能否兼容？

“除了多肽結構的創(chuàng)新之外，企業(yè)從工藝優(yōu)化的角度上，做到綠色環(huán)保和原子經濟性，從工藝和成本上做到極致，推動整個產業(yè)往前走，這也是一種創(chuàng)新的流派?！北R云宇博士說道。

現(xiàn)階段，國內美容肽化妝品原料的市場現(xiàn)狀可概括為：市場需求量大，相關企業(yè)的盈利能力較強，且已經實現(xiàn)了一定的產業(yè)化規(guī)模。

方欣博士表示，中國是多肽合成技術最為成熟的國家。而且，進口美容肽很多都是配液，而國產美容肽以固體粉末為主，在純度含量、品質上并不弱于進口原料。也就是說，在合成工藝方面，國內的美容肽產業(yè)已經實現(xiàn)了超越。

這種“產業(yè)繁榮”很大程度上受益于多肽原料的市場需求。數(shù)據(jù)顯示，2016年至2020年，中國含肽化妝品保持較高增速，其復合增長率約為34.13%，市場規(guī)模由19億元增長至61.5億元?？梢灶A見，在中國本土美容行業(yè)供求爆炸式增長的推動下，美容肽將成為未來五年增長最快的產品之一。

作為一種多功能的護膚活性成分，美容肽頻繁出現(xiàn)在各種“熱門功效成分榜單”。在美麗修行大數(shù)據(jù)平臺上搜索“肽”相關的商品，當前備案有效的商品數(shù)量共有33198個，涉及到的品牌主要包括珀萊雅、丸美、薇諾娜等知名品牌。

截圖自美麗修行大數(shù)據(jù)平臺

其次，從原料來源來看，美容肽與透明質酸、重組膠原蛋白同為化妝品中最常用的生物技術活性成分，并且均形成了較大規(guī)模的產業(yè)鏈。

相比于另外兩種成分，美容肽產品的種類豐富，且實現(xiàn)了較大的量產規(guī)模。肽研社數(shù)據(jù)顯示，2018年我國化妝品多肽產量為85.1噸，同比增長4.07%，預計到2021年我國美容肽產量為95.92噸。

與重組膠原蛋白和透明質酸企業(yè)不同的是，國內大多數(shù)美容肽原料企業(yè)選擇單一扮演著上游供應商的身份，極少數(shù)會踏足終端美容產品的領域。

方欣博士從美容肽產業(yè)的角度，解釋了美容肽的知名度不及透明質酸和重組膠原蛋白的主要原因。

他認為，首先，美容肽的種類繁多，導致品牌方對于美容肽的認知度僅限于最熟悉的幾個產品，美容肽的消費者教育也存在很大的挑戰(zhàn)；其次，美容肽原料價格比較昂貴，以前僅用于部分高端產品中，而且美容肽的活性好，所以在化妝品中的添加量也較少，而且很多情況下是復配添加，不像透明質酸和重組膠原蛋白那樣有存在感，因此市場普及度相對來說不高。

據(jù)個護前沿報道，國內化妝品原料中常見的多肽類原料有藍銅肽、谷胱甘肽、肌肽、類蛇毒肽、乙?；?8等，但具有知名度且有穩(wěn)定需求的美容肽原料種類不多，幾乎所有廠商的競爭都集中在這幾種肽。

目前，美容肽的產業(yè)化主要通過化學方法和發(fā)酵方法合成，化學方法又分為固相合成方法與液相合成方法。而且，美容肽的合成成本比較高，比如藍銅肽早期價格大約在8-10萬元/公斤。

在降本增效的目標下，合成生物技術為美容肽的生產困境帶來了新的方向。相比于傳統(tǒng)的生產方式，合成生物技術不僅能夠提高生產效率、更加綠色環(huán)保，而且有望輸出更高品質的產品。諸如藍銅肽、肌肽、谷胱甘肽等產品，均可通過合成生物技術獲取。

比如，國內專注于多肽原料的合成生物企業(yè)態(tài)創(chuàng)生物、瑞德林等公司，均在合成生物技術的基礎上，擁有規(guī)?；a多肽的能力。以瑞德林為例，據(jù)悉，該公司通過以酶催化為代表的新一代生物合成技術，可以將藍銅肽的生產成本降低50%。

不過，合成生物法并不是“萬物皆可”，在美容肽的生產應用中也存在限制條件。

方欣博士說道：“除了化學合成之外，美容肽的合成還可以采用基因工程技術、酶催化技術、發(fā)酵法。其中，基因重組技術適用于肽鏈較長的不含非天然氨基酸和后修飾的多肽類產品，酶催化技術目前可以用于生產短肽類的產品，而發(fā)酵法的應用場景受制于細菌的代謝途徑，在肽類合成上應用場景十分有限。因此，合成生物技術在美容肽的生產中，目前應用并未普及?！?/p>

丁文鋒同樣表示：“像肌肽這類二肽是可以通過合成生物法生產的，但是像三肽以上的原料，尤其是一些經過基團修飾的肽，以及一些特殊氨基酸的肽，其實不能采用合成生物法的?！?/p>

“多肽是蛋白質的片段，而化妝品中常用的都是小分子的寡肽。20-30個氨基酸以上的大分子蛋白質適用于基因工程表達的方法生產，但對于小分子多肽來說，采用基因工程并不合理，反而成本更高。”丁文鋒說道。

如果從創(chuàng)新的角度來探討本土美容肽，或許答案顯而易見。

現(xiàn)如今，執(zhí)著于美容肽創(chuàng)新的國內企業(yè)仍然是少數(shù)。如盧云宇博士所說，我們很難區(qū)別市面上所謂創(chuàng)新性的美容肽是否真實有效，所幸在“功效化”的時代下，法規(guī)的約束讓更多原料可以充分經歷市場的考驗。在這個過程中，我們已經篩選出一部分“小而精”的研究型原料企業(yè)，以及一部分具備優(yōu)秀工藝的產能型企業(yè)。

而從美容肽整個產業(yè)鏈來看，毫無疑問，本土原料公司已經擁有足以與國際公司分庭抗禮的能力。

參考文獻：

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/HLmqCBeZAe7VoEY1QOwRtQ

[2] René Markgraf, Leipold E , Schirmeyer J ,et al.Mechanism and molecular basis for the sodium channel subtype specificity of -conopeptide CnIIIC.[J].British Journal of Pharmacology, 2012, 167(3).DOI:10.1111/j.1476-5381.2012.02004.x.

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