文|氨基觀察
中國創(chuàng)新藥企們集結(jié)在新的十字路口，對減肥藥市場發(fā)起總攻。
他們之中，既有信達(dá)生物這樣被稱之為bioPharma的信達(dá)生物，也有恒瑞醫(yī)藥等中國資歷最老的藥廠，甚至還有剛剛成立不久的“年輕人”，比如圣諾醫(yī)藥。
6月5日，圣諾醫(yī)藥了公布siRNA藥物STP705，用于成人腹部減脂醫(yī)學(xué)美容治療的 I期臨床試驗中期數(shù)據(jù)。
一直以來，siRNA主要在各類腫瘤、心血管疾病和代謝類疾病中展開探索，在醫(yī)美領(lǐng)域的應(yīng)用可以說是別開生面。
這也由此反映出，入局者們在各個層面展開競爭。
這或許也意味著，減肥藥的創(chuàng)新浪潮會持續(xù)很久。它不會一蹴而就，而是由多個小浪潮逐步向前，最終構(gòu)成一個完整的大浪潮。
不同企業(yè)契機不相同，命運也不會完全相似。正如siRNA在減肥領(lǐng)域的新探索一樣，目前還沒有人知道它的未來會走向何方。
01 精準(zhǔn)高效的減脂藥物
小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA），是一種具有20-25個核苷酸的雙鏈RNA，能干擾沉默mRNA翻譯，從而阻止目標(biāo)蛋白產(chǎn)生。
圣諾醫(yī)藥的STP705，可以同時沉默TGF-β1和COX-2兩種基因。
轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和環(huán)加氧酯酶-2（COX-2）都是在癌癥中有重要作用的細(xì)胞因子，TGF-β1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增值、分化和凋亡，COX-2會促進炎癥和增殖介質(zhì)發(fā)生。
二者可以相互調(diào)節(jié)。COX-2表達(dá)量的減少，會抑制TGF-β1激活通路；TGF-β1基因被沉默時，COX-2表達(dá)水平也下降。
一開始，STP705的應(yīng)用領(lǐng)域是腫瘤，不過后來被擴展到了增生性瘢痕（HS）的治療。
因為TGF-β1也被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞纖維化有關(guān)。在TGF-β1過表達(dá)時，會促進膠原蛋白表達(dá)，不能被體內(nèi)的膠原酶及時降解，造成膠原蛋白堆積，從而產(chǎn)生細(xì)胞纖維化，最終誘導(dǎo)疤痕的增生。
在研究過程中發(fā)現(xiàn)，STP705在沉默TGF-β1和COX2時，似乎能減少更多的膠原蛋白表達(dá)，明顯降低了膠原蛋白的沉積。
也正是這項研究成果，啟發(fā)了STP705在減肥領(lǐng)的使用，因為肥胖的主要特征之一就是膠原蛋白在脂肪組織中的沉積。
理論上，通過局部注射，將STP705注入到脂肪組織細(xì)胞中，TGF-β1和COX2基因被沉默，細(xì)胞中膠原蛋白的表達(dá)減少，膠原酶的降解作用效果增加，就可以起到減脂作用。
與當(dāng)前火熱的多肽類藥物相比，STP705提供了另一種減肥的方式?；蛟S，小核酸藥物具有獨特的優(yōu)勢。
siRNA藥物的靶向方式為堿基配對，不需要特異性識別大分子蛋白的空間結(jié)構(gòu)和氨基酸序列，結(jié)合效率高。
根據(jù)研究者的評估，隨機設(shè)計的siRNA有11%~18%的機率可達(dá)到90%~95%的沉默效果，58%-78%的機率能達(dá)到50%的沉默效果。
同時這種堿基配對的方式只能沉默同源基因，對無關(guān)基因沒有影響。在siRNA序列中配對的19~21nt中僅需改變一個核苷酸，就可使該siRNA消除靶基因的沉默效應(yīng)。
簡單來說，與多肽或抗體類藥物相比，siRNA藥物STP705更加精準(zhǔn)高效，并且還有產(chǎn)業(yè)化和依從性層面的優(yōu)勢。
02 產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢與高依從性
當(dāng)前大火的司美格魯肽是多肽類藥物，一直都受到產(chǎn)能不足的限制。
因為多肽類藥物生產(chǎn)時間長，而且合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)對多肽的化學(xué)和物理穩(wěn)定性都會產(chǎn)生影響，甚至可能會影響產(chǎn)品的免疫原性。因此，對純化的要求更高，在制造過程中，下游加工占總成本的很大一部分。
siRNA藥物在合成工藝上比較簡單，使用化學(xué)合成的方法總制備時間為4-14天，且不涉及表達(dá)與純化過程，與多肽類藥物相比生產(chǎn)成本低。
而依從性方面，GLP-1藥物雖然最新的研發(fā)結(jié)果已經(jīng)到口服階段，但目前獲批上市的還是注射劑類藥物，且需要每周注射一次。
siRNA受惠于基因沉默的機理，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)能長期具有活性，給藥間隔時間都較長。
目前已經(jīng)上市的幾款siRNA給藥間隔都在20天以上，其中最長給藥時間間隔為3個月。
臨床試驗時，STP705的注射間隔為28天。
而Alnylam在研的INHBE通過肝臟IKARIA技術(shù)平臺，將擁有更長的活性半衰期，具有每年給藥1次的潛力。
毫無疑問的，比起需要頻繁給藥的GLP-1藥物，siRNA藥物的患者依從性會更好，畢竟一針注射劑就可以使用一個月。
顯而易見的一點是，在生產(chǎn)效率、成本和患者依從性上，siRNA藥物明顯優(yōu)于多肽類藥物。
當(dāng)然，上述潛在優(yōu)勢都是理論可能，一切還需要探索者們用臨床數(shù)據(jù)來證明自己。
03 剛剛起步的快捷通道
從藥物的機制來講，siRNA具有明顯優(yōu)勢，不過臨床表現(xiàn)還未有定論。
圣諾醫(yī)藥公布的Ⅰ期臨床結(jié)果，只證明了在6位受試者（42個組織樣本）中沒有出現(xiàn)明顯的不良事件，且顯示出脂肪重塑的組織學(xué)證據(jù)，具體的減重效果尚無數(shù)據(jù)公布。
不僅STP705如此，siRNA藥物的領(lǐng)頭羊Alnylam對siRNA在肥胖領(lǐng)域的應(yīng)用也尚處于臨床前研究階段。
Alnylam雖然發(fā)現(xiàn)INHBE基因的罕見突變可以用于減肥，但還沒有找到合適的siRNA化合物形態(tài)。
siRNA藥物在減肥領(lǐng)域進展緩慢與其性質(zhì)有關(guān)。
siRNA藥物的作用位點是細(xì)胞質(zhì)，但其本身擁有負(fù)電荷，無法自主的穿過生物膜，只能通過胞吞作用發(fā)揮機制。在胞吞轉(zhuǎn)運過程中，siRNA會被送入溶酶體中降解，這大大限制了siRNA的藥物效應(yīng)。
除了進入細(xì)胞困難，siRNA通過靜脈注射全身給藥也受到限制，因為分子量小，在血漿中的半衰期只有5-10分鐘，siRNA必須通過修飾和載體的保護才能送達(dá)目標(biāo)組織，而目前的遞送載體大多會被肝臟和腎臟阻攔。
所以siRNA藥物靶點仍主要局限于肝臟和腎臟中，尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。適應(yīng)癥更多集中在遺傳病、罕見病以及個別肝臟相關(guān)慢性疾病，覆蓋患者群體規(guī)模較小。
在減肥領(lǐng)域，siRNA藥物的發(fā)展才剛剛起步。
STP705能進入Ⅰ期臨床，還要歸因于圣諾醫(yī)藥的載體平臺使用的是多肽納米顆粒（PNP）技術(shù)。
PNP是由人工設(shè)計和合成的組氨酸和賴氨酸組成。藥物納米顆粒通過細(xì)胞的內(nèi)吞作用進入細(xì)胞后，由于內(nèi)含體具有酸性，與弱堿性的組氨酸反應(yīng)溶解，將siRNA釋放到細(xì)胞內(nèi)。
這項技術(shù)原本因為只能用于局部注射給藥而不被看好，但對于腹部脂肪減重而言可以說是恰到好處，STP705可以直接注射到下腹部區(qū)域發(fā)揮作用，無需解決肝臟和腎臟屏障的問題。
并且，STP705已經(jīng)在皮膚癌和增生性瘢痕的臨床中展現(xiàn)了一定有效性和安全性，大大提升了成藥的效率。
也正因此，STP705推動了小核酸藥物在減肥藥領(lǐng)域的進程。但正如上文所說，一切都才剛剛開始，謎底還有待揭曉。