文|氨基觀察
在全球制藥產(chǎn)業(yè)中,印度是極為核心的一個(gè)成員。
作為世界上最大的制藥國之一,印度約有1萬余家制藥單位,全力以赴的生產(chǎn)仿制藥、非處方藥、疫苗和原料。在原料藥等諸多領(lǐng)域,印度制造占據(jù)C位。
印度總理莫迪,甚至說印度是“世界藥房”。這并不夸張,印度在制造仿制藥方面的傳統(tǒng)專長,使其成為強(qiáng)大的低成本藥品制造商,并成為全球制造基地。
然而,印度“制造”,并不只是物美價(jià)廉,也包括層出不窮的質(zhì)量與安全問題。
去年銷往岡比亞的印度毒糖漿,導(dǎo)致幾十名兒童死亡的事件仍然觸目驚心;今年被污染的人工眼藥水,又給FDA上了一劑眼藥。
今年2月2日,F(xiàn)DA就“印度制造”的人工眼藥水發(fā)出警告,表示Global Pharma Healthcare Pvt Ltd生產(chǎn)的EzriCare Artificial Tears,可能因?yàn)楹币姷哪退幘廴荆伤茖?dǎo)致了嚴(yán)重的后果:
55起不良事件,其中包括3例死亡事件,以及數(shù)起因眼睛感染導(dǎo)致視力喪失的嚴(yán)重事件。
“印度制造”藥物質(zhì)量存在缺陷,早就不是秘密了。但接連引發(fā)命案,令FDA忍無可忍。對(duì)此,美國業(yè)界向“印度制造”施壓令其整改的呼聲不斷。
那么,作為全球知名的仿制藥大國,印度是怎么混到這一步的?這,又能給國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)帶來哪些警示?
01 從兩大聽聞?wù)f起
關(guān)于印度“制造”,從兩啟聳人聽聞的事件說起。
第一件事,發(fā)生在一家歐洲制藥商身上。那家公司在印度運(yùn)送過來的原料中,發(fā)現(xiàn)了一只死鳥。嗯,沒錯(cuò),是死鳥。
另一件事情更加離奇,一家印度制藥工廠的成品質(zhì)量異常不穩(wěn)定:時(shí)而正常,時(shí)而異常。然而,經(jīng)過長時(shí)間的檢查,不管是誰都沒有發(fā)現(xiàn)工藝本身的問題。
問題究竟出在哪里?經(jīng)人蹲守之后,終于抓住元兇。
原來,這家印度制藥工廠位置偏遠(yuǎn),而且是半開放型的“棚戶”作業(yè)。在工廠周圍樹林中的猴群,經(jīng)過長時(shí)間觀察車間工人開關(guān)閥門的操作之后大悟大徹,趁工人中午吃飯的時(shí)間親自上陣操作,為印度制造添磚加瓦。這由此導(dǎo)致成品質(zhì)量時(shí)好時(shí)差。
雖然兩個(gè)事件只是道聽途說,未必屬實(shí),但FDA發(fā)現(xiàn)并記錄在案的各種資料,卻是“印度制造”問題多多的縮影。
FDA針對(duì)印度制造發(fā)出的Warning Letters (警告信) 如同漫天雪花。
在有疫情影響的2022年,印度制藥廠收到的在警告信數(shù)量(FDA絕大多數(shù)的警告信涉及化妝品和清潔消毒用品)排名,僅次于美國。Glenmark,Lupin和Aurobindo三家印度公司均收到了FDA的警告信。
而FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查數(shù)量較為正常的2019年,印度公司收到的警告信為20封,而且其中不乏那種“屢教不改“的典型。當(dāng)年,F(xiàn)DA對(duì)海外設(shè)施發(fā)出的警告信總數(shù)為43封,也就是說印度占比接近一半。
每一年,F(xiàn)DA檢察員對(duì)印度工廠進(jìn)行檢查時(shí),都能發(fā)現(xiàn)五光十色的違規(guī)行為,從制造設(shè)施的不潔條件,到偽造數(shù)據(jù)的無恥欺詐行為,都是厚黑學(xué)教科書級(jí)別的案例,可謂罄竹難書。
面對(duì)印度制造,F(xiàn)DA可謂如臨大敵。沒辦法美國每年從印度進(jìn)口將近80億美元藥品。一旦放松,就有可能出現(xiàn)印度藥品在岡比亞和烏茲別克斯坦引發(fā)的悲劇。
02 連自己人都坑
悲劇由止咳糖漿引起。
去年10月和12月,岡比亞和烏茲別克斯坦90多名兒童在服用了印度制造的污染止咳糖漿之后死亡。據(jù)調(diào)查,事件的根源,可能是糖漿中的原料甘油,受到了致命的二甘醇污染所導(dǎo)致的。
實(shí)際上,印度制造的問題藥物,不僅毒殺海外患者,同樣無差別地荼毒本國人民。在過去的三年時(shí)間,印度“毒藥”導(dǎo)致了12名兒童因服用摻假止咳糖漿死亡。
印度的神藥,不只是被污染的止咳糖漿,還包括造假的格列吡嗪。
有報(bào)道稱,2013年,印度欽奈的藥物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),印度Alfred Berg & Co生產(chǎn)的用于治療糖尿病的格列吡嗪的藥片實(shí)際上不含格列吡嗪,而是另一種糖尿病藥物格列本脲。
業(yè)內(nèi)人士分析,這種“貍貓換太子”的行為可能是有意為之的,因?yàn)楦窳羞拎旱某杀臼歉窳斜倦宓乃谋丁?/p>
這種“巧妙“的偷梁換柱,正印證了杜月笙的那句“流氓不可怕,就怕流氓有文化”的讖語。
格列本脲和格列吡嗪的機(jī)制相同,都通過持續(xù)刺激胰島素分泌來改善葡萄糖代謝,且有研究發(fā)現(xiàn),格列吡嗪和格列本脲這兩種藥物的血糖控制效果相當(dāng)只是,格列本脲的低血糖反應(yīng)發(fā)生率明顯更高(不良事件較多)。
貍貓換太子事件可謂影響深遠(yuǎn)。被發(fā)現(xiàn)之時(shí),超過50萬片造假藥片已售給一家政府公司,該公司負(fù)責(zé)向泰米爾納德邦的政府運(yùn)營的醫(yī)院分發(fā)藥品。
然而,這只是印度控糖藥造假的冰山一角。孟買的糖尿病專家拉胡爾·巴希博士稱,近年來他有一次對(duì)某種藥物產(chǎn)生懷疑:
當(dāng)時(shí),他從品牌藥換成更便宜的仿制藥后,患者的血糖水平飆升(這應(yīng)該不是格列本脲替換格列吡嗪的事件)。
印度人民可謂深受假藥荼毒。
印度政府官方記錄顯示,2007年至2020年期間,在印度28個(gè)邦和三個(gè)聯(lián)邦直轄區(qū)中,共有7500多種藥物未通過質(zhì)量檢測(cè),并被宣布為“質(zhì)量不合格”或劣質(zhì)藥物。
研究者估算,在過去十年中,受此類劣質(zhì)藥物影響的患者總數(shù)可能達(dá)到數(shù)十萬,甚至數(shù)百萬。
如果印度也有“3.15”晚會(huì),那么假藥劣質(zhì)藥可能會(huì)成為主題。
03 東方藥神的因與果
看到這里,你或許會(huì)感到疑惑:
印度“制造”并非都外銷,很多問題藥品流向本土市場(chǎng),為什么還會(huì)出現(xiàn)這種情況?
你不一定非要從印度電影中去尋找答案。一切皆有因果:監(jiān)管不給力。
雖然FDA十分上心,揭露了許多關(guān)于印度制藥公司的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)欺詐和cGMP違規(guī)問題,但印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這些問題卻置若罔聞。
在態(tài)度方面,印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎普遍不愿追究印度制藥業(yè)成員的責(zé)任,而是一團(tuán)和氣地“悶聲發(fā)大財(cái)”。
諾華印度公司前 VC 和醫(yī)學(xué)博士 Ranjit Shahani 就說:“盡管法規(guī)存在于紙面上,但實(shí)際執(zhí)行起來卻非常受阻?!?/p>
當(dāng)然,這其中也有客觀因素。正如上文所說,印度藥企超過1萬個(gè)制造單位,由于人員和資金短缺,監(jiān)管即便態(tài)度端正依然有心無力。
但不管怎么說,監(jiān)管都是造成印度“制造”問題的根源。
例如,印度沒有健全的不良事件報(bào)告系統(tǒng),導(dǎo)致政府難以全面的掌控市場(chǎng)信息,“召回法”一直難產(chǎn)。自1976年開始印度就一直在努力推動(dòng)“召回法”落地,但無濟(jì)于事。
相比美國FDA,印度的監(jiān)管更是小巫見大巫。
美國法律中摻假藥物(Adulterated drug)覆蓋面極廣,包括在不符合cGMP規(guī)范的設(shè)施中生產(chǎn)的任何藥物(無論藥物質(zhì)量),任何將此類摻假藥物引入州際貿(mào)易的人都可能在美國受到起訴。
而在印度,不符合印度法律cGMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)設(shè)施,最多只能吊銷其許可證。根據(jù)印度監(jiān)管法,刑事訴訟僅適用于藥品檢查員隨機(jī)抽樣未通過質(zhì)量檢測(cè)的制藥公司。實(shí)際上,即使這樣,起訴也很少見。
當(dāng)然,監(jiān)管機(jī)構(gòu)制度的問題,某種程度加劇了印度制造的質(zhì)量問題。與FDA這樣單一的監(jiān)管機(jī)構(gòu),印度堪稱“藩王割據(jù)”:
每個(gè)州和工會(huì)領(lǐng)土都有一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu),其職責(zé)是監(jiān)管其管轄范圍內(nèi)的制造設(shè)施。各邦的監(jiān)管質(zhì)量及其執(zhí)行情況差異很大,導(dǎo)致印度制造的質(zhì)量差距較大。印度南部治理較好的邦,通常比印度北部的邦做得更好。
毫無疑問,印度藥品監(jiān)管模式存在的大大小小的諸多bug,是印度制造質(zhì)量問題的根源。
04 來自印度的警示
匪夷所思的是,印度內(nèi)部對(duì)于這種一團(tuán)祥和的氛圍非常滿意,沒有改革的壓力和動(dòng)力。
即使在像岡比亞毒糖漿這樣血淋淋的事件發(fā)生之后,印度政府的第一反應(yīng),也是極力否認(rèn)責(zé)任并轉(zhuǎn)移批評(píng),以維護(hù)印度“世界藥房”的聲譽(yù)。
甚至,印度政府目前正在推動(dòng)議會(huì)通過立法,以徹底廢除印度藥品監(jiān)管法中目前針對(duì)不合標(biāo)準(zhǔn)藥品制造商的刑罰條款,騷操作不斷。
印度制藥行業(yè)的種種亂象,印度本土人民實(shí)在是看不下去了。
2022年,“吹哨人“Dinesh S. Thakur和Prashant Reddy T聯(lián)合撰寫并出版了“The Truth Pill《真相藥丸》”一書。
該書強(qiáng)調(diào)了印度藥物監(jiān)管框架中的問題,以及政府對(duì)印度制藥公司不良生產(chǎn)實(shí)踐和藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)督。作者主張?zhí)岣哂《人幬锉O(jiān)管和執(zhí)法系統(tǒng)的透明度和改革。
實(shí)際上,該書作者可謂是印度制造的超級(jí)對(duì)手。
早2007年,《真相藥丸》作者 Dinesh Thakur 在內(nèi)聯(lián)合其他舉報(bào)人,向 FDA 通報(bào)Ranbaxy Laboratories存在嚴(yán)重的質(zhì)量相關(guān)問題。
這由此引發(fā)了大地震。隨后,F(xiàn)DA開始對(duì) Ranbaxy Laboratories 進(jìn)行調(diào)查,并一度暫停印度藥物的上市申請(qǐng)。因?yàn)?,F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn),來自印度申請(qǐng)上市的藥物中,存在偽造數(shù)據(jù)和測(cè)試結(jié)果的做法。
2013年5月,Ranbaxy 認(rèn)罪并支付了 5 億美元的罰款,罪名是與制造和分銷摻假藥物,以及歪曲臨床仿制藥數(shù)據(jù)有關(guān)的重罪指控。
尷尬的是,在《真相藥丸》發(fā)布后,印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)坐不住了。該書作者最終收到了中央藥品標(biāo)準(zhǔn)控制組織(CDSCO)的法律通知,CDSCO指責(zé)他們?cè)噲D詆毀該機(jī)構(gòu)和國家的形象。
但很顯然,讓印度制造陷入深淵的,不是海外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和吹哨者,而是印度制造本身。
《真相藥丸》的作者對(duì)于印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及法律制度已經(jīng)不再報(bào)以過高的希望。在他們看來,使得印度制造走上正軌的唯一力量,在于FDA。
以銅為鑒,可以正衣冠,以人為鑒,可以知得失,以史為鑒,可以知興替。印度制造的困局,對(duì)于需要“見賢思齊,見不賢而內(nèi)自省”的中國制藥產(chǎn)業(yè)來說,同樣有很強(qiáng)的借鑒價(jià)值。