文|氨基觀察
在創(chuàng)新藥世界，所有人都希望做大做強(qiáng)。
過去幾年的PD-1熱潮，就是最好的印證。數(shù)十年難得一遇的廣譜大靶點(diǎn)，帶來極高的想象空間，驅(qū)使著藥企們不斷入局。
但再大市場(chǎng)，也架不住內(nèi)卷的擠壓，大靶點(diǎn)，最終變成了小市場(chǎng)。
“內(nèi)卷”，不僅在PD-1，更在于其它大靶點(diǎn)。這使得biotech的生存空間不斷被擠壓。但與此同時(shí)，整個(gè)國內(nèi)創(chuàng)新藥生態(tài)也在不斷發(fā)生變化。
Biotech開始主動(dòng)追求“做小”，在“夾縫”中求生。當(dāng)前申報(bào)科創(chuàng)板IPO韜略生物就是這樣一個(gè)例子。其核心管線主打錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)，針對(duì)罕見的基因突變?nèi)后w。
對(duì)于韜略生物來說，雖然核心管線針對(duì)的患者群體規(guī)模有限，最終限制了天花板。但凡事有利有弊，這一策略也能因?yàn)闈M足臨床未滿足需求的特殊性，加快臨床進(jìn)度。
對(duì)于biotech來說，這未嘗不是一個(gè)可行的策略。
雖然尚未有管線上市，但韜略生物的夢(mèng)想并不小，其在科創(chuàng)板上市期望的融資估值是100億。那么，韜略生物能夠圓夢(mèng)嗎？
01 “夾縫”中求生
創(chuàng)新藥研發(fā)如何以差異化取勝？答案不盡相同，更好的安全性、更低的副作用、更優(yōu)的依從性……相比現(xiàn)有藥物，任一維度的改善，都稱得上是差異化。
除此之外，更大的差異化競(jìng)爭(zhēng)，是走沒有人走的路。比如，在夾縫中求生的韜略生物。韜略生物的核心管線有3個(gè)，分別是蘇特替尼、TL118、克耐替尼。
這3個(gè)管線，都稱得上是夾縫中求生——同類機(jī)制藥物難以觸及的患者群體。
首先來看蘇特替尼，這是一款EGFR-TKI。當(dāng)前，市面上已經(jīng)有多款EGFR-TKI上市。不過，蘇特替尼針對(duì)的是兩類特殊群體。
一類是非耐藥性的非典型突變?nèi)后w，比如不常見的L861Q、G719X、S768I突變患者群體；
另一類則是第三代EGFR一線治療后耐藥的非典型突變?nèi)后w。
對(duì)于TKI來說，天然的弱點(diǎn)是耐藥性。為了應(yīng)對(duì)耐藥性問題，EGFR-TKI從一代升級(jí)到如今的三代，四代藥物的競(jìng)爭(zhēng)也已經(jīng)打響，即滿足三代EGFR-TKI耐藥患者的需求。
不過，蘇特替尼的針對(duì)的三代耐藥非典型突變的患者群體，即與主流的四代EGFR-TKI形成錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)。
再來看TL118。TL118是一款TRK小分子抑制劑。當(dāng)前，市面上已有拉羅替尼和恩曲替尼等同類藥物上市，TL118主要針對(duì)現(xiàn)有藥物的耐藥群體。根據(jù)公司招股書，TL118有較高的針對(duì)耐藥性突變的抑制活性。
最后來看克耐替尼?？四吞婺嵋豢頔GFR/BTK雙靶點(diǎn)抑制劑。與蘇特替尼不同，其不針對(duì)特定突變的群體，而是針對(duì)經(jīng)EGFR抑制劑治療后，腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，主要解決癌細(xì)胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的問題。
就當(dāng)前來說，肺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移也是預(yù)后效果最差的肺癌并發(fā)癥之一，缺乏有效的治療手段，患者的自然生存期僅為1-2個(gè)月。
總的來說，韜略生物的策略就是，避開現(xiàn)有藥物的鋒芒，而是在“夾縫”中尋找自己的機(jī)會(huì)。
那么，該如何看待這一策略呢？
02 犧牲與所得
從臨床推進(jìn)角度來說，這一策略能夠節(jié)省時(shí)間成本，加快研發(fā)進(jìn)程。核心原因在于，韜略生物研發(fā)藥物針對(duì)的適應(yīng)癥，大部分都未有藥物上市，因此能夠單臂研究申報(bào)上市。
所謂單臂研究，指的是即單組臨床試驗(yàn)。顧名思義，就是僅有一個(gè)組的研究，沒有為試驗(yàn)組設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組，或者對(duì)照試驗(yàn)為其本身。
與之對(duì)應(yīng)的是雙臂研究。即為兩組試驗(yàn)，病例組和對(duì)照組，通常兩組需要“雙盲”，研究者和病人均無法得知所在的小組。
相較于雙臂研究，單臂研究更為簡(jiǎn)單，省時(shí)省力，通常只是作為探索性試驗(yàn)。正常情況下，只有經(jīng)過多臂、雙盲的臨床試驗(yàn)得出來的數(shù)據(jù)，才會(huì)被監(jiān)管認(rèn)可。
但CDE規(guī)定，在滿足臨床未滿足需求的情況下，研發(fā)藥物可以通過單臂試驗(yàn)結(jié)果獲得有條件上市，后續(xù)再開展確證性臨床試驗(yàn)，也就是先上車后買票。
當(dāng)前，蘇特替尼開展的所有3項(xiàng)臨床，都為單臂研究；TL118在美國開展針對(duì)兒童晚期實(shí)體瘤的適應(yīng)癥也是單臂研究。
不過，凡事都有兩面性。韜略生物的策略是避開主流藥物鋒芒，也因此失去了主要的患者群體。
例如，蘇特替尼進(jìn)展最快的適應(yīng)癥為，針對(duì)攜帶非耐藥性EGFR非經(jīng)典突變（L861Q、G719X 和/或 S768I）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。根據(jù)招股書，我國該類患者群體約為3萬人，理想情況下的銷售峰值約為5億元。
國內(nèi)如此，海外也是這樣。
在美國非小細(xì)胞癌領(lǐng)域，攜帶非耐藥性EGFR非經(jīng)典突變（E709A、E709K、R776H、G724S、G779F等）的群體，加上攜帶經(jīng)第三代EGFR抑制劑一線治療后產(chǎn)生的耐藥性非經(jīng)典突變患者群體規(guī)模，只有約3100人。
在這一背景下，蘇特替尼必然沒有施展拳腳的大空間。
生存空間更窘迫的是TL118。根據(jù)招股書，TL118針對(duì)NTRK基因融合陽性的群體，中國銷售收入峰值大約為3.3億元。若屆時(shí)其主要針對(duì)現(xiàn)有藥物的耐藥患者群體，銷售費(fèi)峰值將會(huì)進(jìn)一步下降。
很顯然，在選擇臨床加速、競(jìng)爭(zhēng)較弱等優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，韜略生物也主動(dòng)讓出了大部分創(chuàng)新藥市場(chǎng)。
03 現(xiàn)在與未來
小biotech也有大夢(mèng)想。
根據(jù)上交所官網(wǎng)，韜略生物融資規(guī)模預(yù)計(jì)為10.73億元，對(duì)應(yīng)發(fā)行的股本不超過10%。按照該數(shù)字計(jì)算，韜略生物上市的期望估值超過100億元。
目前，除了蘇特替尼、TL118、克耐替尼，韜略生物其它管線包括HER2小分子抑制劑等，面臨研發(fā)過于早期以及賽道競(jìng)爭(zhēng)過于激烈的問題，未來充滿不確定性。
這意味著，韜略生物雖然僅處于“VC”階段，但已然把成熟階段的預(yù)期全部釋放。
不過，從產(chǎn)業(yè)發(fā)展角度來說，我們無疑應(yīng)該鼓勵(lì)更多像韜略生物這樣的選手出現(xiàn)。
過去幾年，創(chuàng)新藥環(huán)境雖然得到了極大的改善，臨床研究也如雨后春筍般涌現(xiàn)。
但大部分都是同質(zhì)化的競(jìng)爭(zhēng)，存在低水平重復(fù)的情況，浪費(fèi)臨床資源。這也是為什么，國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域現(xiàn)階段被人詬病大而不強(qiáng)。
而Biotech的本質(zhì)是勇于向無人區(qū)挺進(jìn)。只有這樣，才能促進(jìn)整個(gè)創(chuàng)新生態(tài)的良性循環(huán)。
換句話說，當(dāng)越來越多像韜略生物這樣的企業(yè)出現(xiàn)，才真正意味著，中國創(chuàng)新藥行業(yè)又往前邁進(jìn)了一大步。