文｜氨基觀察
生物科技，是未來亦是未知。
創(chuàng)新，則有著矛盾而迷人的兩面性，不到最后一刻，永遠不能對一款藥物下結(jié)論。
即便是一款看上去已經(jīng)希望不大的藥物，經(jīng)過藥物研發(fā)人員的妙手，也有可能再逢春。CTLA-4抑制劑便是典型。
作為全球首個問世的免疫檢查點抑制劑，CTLA-4抑制劑問世即高點。由于嚴重的安全問題及單藥療效的局限，再加上后來者PD-1抑制劑的超強表現(xiàn)，CTLA-4抑制劑陷入低谷。
不過，研發(fā)人員從未放棄CTLA-4這一靶點。難產(chǎn)18年后，第二款CTLA-4抑制劑終于上市；不久前，BioNTech以高達2億美元的首付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達成合作。二代CTLA-4抑制劑開始走向舞臺。
CTLA-4抑制劑的浮沉，只是創(chuàng)新藥研發(fā)徘徊于生死線上的一個縮影。將創(chuàng)新的科研/技術(shù)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)業(yè)，轉(zhuǎn)化過程充滿不確定，有的迅速成功，有的黯然退場，更有的蹉跎百年。
在“下一個PD-1”的驅(qū)使下，IDO抑制劑高開低走，大藥廠紛紛押注，卻在5年間從倍受追捧，走到臨床失敗無人問津的地步；潛力十足的LAG-3抑制劑，成藥性反復(fù)被質(zhì)疑，歷經(jīng)30年才得以通過聯(lián)合療法問世；TIGIT靶點從明日之星再到多次臨床失利暴擊，陰霾重重，前后也不過三四年光景……
不止是免疫療法與癌癥，當下如日中天的生物導彈ADC，穿越百年才走進現(xiàn)實，歷經(jīng)三代藥物更迭才見曙光；阿爾茲海默癥，近20年無數(shù)藥企前赴后繼，砸下一個數(shù)千億美金“天坑”后，Aβ單抗的前景仍有待觀察。
開創(chuàng)性的研究往往如技術(shù)觸發(fā)點一樣，導致科學研究的爆炸式增長，但死神之于創(chuàng)新藥本就如影隨形。或許，也唯有抱著向死而生的信念，才能在創(chuàng)新藥研發(fā)的競技場殺出一條血路。
/ 01 / CTLA-4的高光與低谷
任何領(lǐng)域，第一名往往容易被人熟知，并在歷史長河中留下深深印記。免疫療法的發(fā)展則是例外，第二名PD-1有著遠超第一名CTLA-4的聲名。
在免疫檢查點的發(fā)展歷程中，第 個被確定的是細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）。1996年，Leach、Krummel和Allison發(fā)現(xiàn)，小鼠的CTLA-4抗體可以誘導移植物的免疫排斥反應(yīng)。
隨后，關(guān)于這個靶點研究開始展開。1999年靶向CTLA-4的伊匹木單抗（Yervoy）誕生，在臨床研究的推進下患者獲益逐漸明確；2011年3月25日，Yervoy（Y藥）在美國獲批上市，成為全球首款免疫檢查點抑制劑。
這是CTLA-4靶點的高光時刻。但頭頂首款免疫療法的光環(huán)，卻沒能讓Y藥得意多久。
上市初期，Y藥對于黑色素瘤的治療療效突出，能夠有效延長患者的生存期，但與此同時，Y藥也出現(xiàn)了極高的副作用。數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，Y藥引起的免疫相關(guān)不良事件出現(xiàn)在多達60%的患者中，其中10-30%被評定為極其嚴重的癥狀。
這是由于，CTLA-4本身具有正常的生理功能，缺乏CTLA-4會導致人體出現(xiàn)嚴重免疫相關(guān)不良事件。而Y藥則會將細胞表面的CTLA-4帶到溶酶體中降解，導致人體CTLA-4缺乏，由此導致嚴重免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。
在安全性桎梏下，CTLA-4抑制劑雖然抗腫瘤作用顯著，但是用藥安全窗口極窄，很難通過單藥發(fā)揮效果。這也使得，CTLA-4抑制劑對抗腫瘤的真實實力一直被壓制。
隨著PD-1的問世，Y藥的光環(huán)進一步淡去。
2014年，PD-1抑制劑K藥、O藥相繼問世。與CTLA-4抑制劑相比，PD-1抑制劑有著更好的安全性，更強的效果。兩相對比之下，CTLA-4曾經(jīng)的擁躉者紛紛轉(zhuǎn)戰(zhàn)PD-1。
截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準5款PD-1抑制劑上市，而獲批上市的CTLA-4抑制劑僅有2款，第二款抑制劑的獲批還是在2022年。
在銷售額上，PD-1更是與CTLA-4拉開了巨大差距。2022年，PD-1抑制劑之王K藥的銷售額超過209億美元，而同期Y藥的銷售額不過21.31億美元。
不過，作為前輩的CTLA-4抑制劑也具有強勁的韌性。在浮浮沉沉數(shù)年之后，CTLA-4抑制劑又開始“復(fù)活”了。
時隔11年，CTLA-4抑制劑市場，終于又迎來了新鮮血液。2022年，阿斯利康CTLA-4抑制劑tremelimumab在美國獲批上市，成為全球第二款獲批上市的CTLA-4抑制劑。
3月21日，CTLA-4領(lǐng)域迎來了一筆久違的重磅交易。BioNTech以高達2億美元的首付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達成合作。
久違的新藥問世、重磅交易，都透露出一個訊息，沉寂已久的CTLA-4抑制劑正在蘇醒。那么，是什么使得一個已經(jīng)被冷落多年的老靶點，老樹發(fā)新芽？
/ 02 / 新機制、新技術(shù)的“救贖”
答案在于新技術(shù)、新機制的“救贖”。
CTLA-4抑制劑的機制頗為復(fù)雜，即便如今，科學家對CTLA-4抑制劑的機制也并未完全洞察清楚。
目前，針對CTLA-4抑制劑機制主要有兩種不同的學說。
一種學說是“條件性激活派”。該學說強調(diào)，CD28可以激活T細胞，而CTLA-4會與CD28競爭并阻斷T細胞激活，導致T細胞的活化受到抑制。CTLA-4抑制劑則可以通過阻斷CTLA-4，從而重新激活T細胞分化、增殖為效應(yīng)T細胞，以對抗腫瘤。
簡單來說，CTLA-4抑制劑可以松開免疫系統(tǒng)的剎車，Y藥的開發(fā)便是根據(jù)這一理論。
另一種學說是“Treg派”。該學說認為，CTLA-4抑制劑是通過抗體Fc受體介導的ADCC及ADCP效應(yīng)，清除高表達CTLA-4的腫瘤局部Treg，解除Treg的免疫抑制效應(yīng)，以達到對抗腫瘤的效果。
Treg細胞是一種抑制免疫功能的細胞，當T細胞與感染之間的戰(zhàn)爭結(jié)束后，Treg細胞就會發(fā)出攻擊停止信號，從而抑制免疫效應(yīng)。
在這一理論支撐下，新機制的CTLA-4抑制劑也處于研發(fā)中。比如，百時美施貴寶新開發(fā)的第二代CTLA-4抑制劑BMS-986218，便是在Y藥的基礎(chǔ)上進行改造，通過Fc修飾來增強ADCC功能消除Treg。
昂科免疫的ONC-392同樣是“Treg派”代表，其是一個酸性敏感型CTLA-4抑制劑。在正常組織、器官境的PH下，其能夠和CTLA-4發(fā)生強烈的相互作用。
當PH值小于6，也就是處于腫瘤的酸性微環(huán)境中時，ONC-392則會迅速與CTLA-4分子分離，使CTLA-4避免被抗體誘導的溶酶體降解。通過這種方式，CTLA-4便不會被溶酶體降解，從而降低了CTLA-4抑制劑的毒性。
可以看到，通過新機制研發(fā)的CTLA-4抑制劑，正在試圖突破CTLA-4的安全性桎梏。
除了新學說的出現(xiàn)，新技術(shù)的出現(xiàn)也在推動著CTLA-4抑制劑的發(fā)展。
比如百時美施貴寶研發(fā)的CTLA-4抑制劑BMS-986249。這一藥物結(jié)合了CytomX公司的probody（前抗體）技術(shù)，在單抗上連接了一個掩蔽肽。改造后，BMS-986249在酸性環(huán)境下具有較強的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中其結(jié)合能力很大幅度降低。通過這種方式，BMS-986249得以有較好的安全性。
正是在新技術(shù)、新機制的雙重推動下，此前遇冷的CTLA-4抑制劑，獲得了新生的機會。
/ 03 / 向死而生的創(chuàng)新藥
對于CTLA-4抑制劑來說，這一出“復(fù)活記”還未到終章。
如今CTLA-4抑制劑熱度回升不假，但是在CTLA-4抑制劑作用機制尚未被徹底洞悉之前，無論是哪一條路，均存在著失敗的風險。
這才符合創(chuàng)新藥研發(fā)的規(guī)律。事實上，百時美施貴寶在2022年年報中，砍掉了處于臨床2期的CTLA-4藥物BMS986218。
大藥企的一舉一動向來是行業(yè)的風向標，尤其是在CTLA-4抑制劑領(lǐng)域，百時美施貴寶更是當之無愧的領(lǐng)頭羊。如今領(lǐng)頭羊放棄一款處于臨床二期的CTLA-4抑制劑，背后蘊藏的風險不可忽略。
CTLA-4能否真正活過來，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來給出答案。
但不管怎么說，CTLA-4已經(jīng)重新站上舞臺，藥企們對于CTLA-4抑制劑的探索仍在繼續(xù)。國內(nèi)方面，天演藥業(yè)、信達生物、和鉑醫(yī)藥等均在研發(fā)第二代CTLA-4抑制劑。只要有人還在探索，CTLA-4重現(xiàn)昔日高光的機會，也就仍然存在。
復(fù)盤CTLA-4抑制劑的經(jīng)歷，你會發(fā)現(xiàn)，這并不令人陌生。創(chuàng)新藥研發(fā)史上，最不缺的就是跌宕起伏的藥物研發(fā)故事，在失敗和成功的邊緣上打轉(zhuǎn)的靶點比比皆是。
起伏之中，總有人在堅守，投入精力、財力，持續(xù)進行藥物的優(yōu)化設(shè)計，驗證靶點的可行性，這才有了藥物的最終成功。
這個過程，充滿了挫折、不確定性和質(zhì)疑。有時候希望越大失望越大，有時候柳暗花明又一村。
然而，種種挑戰(zhàn)與風險，不會改變?nèi)祟惤】岛涂沙掷m(xù)性方面的持續(xù)需求。
創(chuàng)新藥的發(fā)展，從來都是螺旋上升的；生物科技的前景，也從未如此光明。隨著新技術(shù)、新機制的出現(xiàn)，那些曾經(jīng)被否定的藥物，也有可能重新煥發(fā)新的光芒。
只要那些敢于直面研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)的各種問題，變挑戰(zhàn)為機遇的奮斗者仍在堅持，那么希望就在。