文|另鏡  劉雨婷

編輯|陳彥旭

運營|陳小妍

12月14日，百濟神州公布，公司自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（商品名：百悅澤 ）在全球3期頭對頭研究ALPINE試驗中無進展生存期（PFS）的終期分析結(jié)果。

基于ALPINE研究，澤布替尼成為目前全球首個且唯一一款對比伊布替尼，取得PFS與總緩解率（ORR）雙重優(yōu)效性的BTK抑制劑，用重磅成果強有力地證明了其作為全球“同類最優(yōu)”BTK抑制劑的優(yōu)勢地位。

百濟神州總裁、首席運營官兼中國區(qū)總經(jīng)理吳曉濱表示：“作為百濟神州全球首款獲批的創(chuàng)新藥物，澤布替尼今年以來接連取得多項突破，令我們倍感振奮。尤其在慢性淋巴細胞白血病這一重要適應癥領域，澤布替尼在頭對頭研究中挑戰(zhàn)成功，為世界各地的患者帶來了全新的治療希望?！?/p>

百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責人汪來表示，ALPINE研究前后歷時四年，最終能取得積極結(jié)果，這也是對我們高質(zhì)量的科學和全球臨床開發(fā)能力的又一力證。

“作為一款差異化的BTK抑制劑，自2012年內(nèi)部立項以來，澤布替尼經(jīng)歷十年砥礪，不斷勇攀高峰。此次ALPINE研究數(shù)據(jù)入選ASH大會最新突破摘要，并同時獲得《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表，獲得國際制藥界的兩項最高學術認可，可以說是澤布替尼取得的又一頂峰和突破。這背后是無數(shù)百濟人十余年來的努力，也是百濟神州始終相信科學、敢為人先的精神的縮影?！?/p>

談及如何應對在推動全球化過程中的挑戰(zhàn)，汪來表示，做新藥的研發(fā)公司必須要有決心。出海是不容易的，得有這個決心，也有這個理念，愿意把這個藥物放到全世界開發(fā)。

目前，澤布替尼已在全球超過60個市場獲批，另有40多項藥政申報正在審評中。截至今年第三季度末，澤布替尼本年度的全球銷售額已突破人民幣25億元。其中，在美銷售額達17.55億元，正在加速放量。在中國，澤布替尼的表現(xiàn)同樣可圈可點，實現(xiàn)銷售額7.25億元，進一步夯實在國內(nèi)BTK抑制劑市場的領先地位。

在過去12年間，百濟神州通過內(nèi)部研發(fā)團隊，已成功將16款自主研發(fā)藥物推入臨床階段。而自2024年起，公司預計每年將推動10款以上新的分子藥物進入臨床階段，

目前，百濟神州已經(jīng)在全球超過45個國家和地區(qū)啟動了110項臨床試驗，其中超過60%為國際化多中心臨床研究。此外，百濟神州還打造了一支豐富和多元化的產(chǎn)品管線。目前，百濟神州擁有近50款在研管線和產(chǎn)品組合，多項自主研發(fā)項目正在穩(wěn)步推進中，在臨床前階段還有超過60個研究項目正在推進中。

在接受另鏡采訪時，吳曉濱表示，在亞太地區(qū)，百濟神州已經(jīng)建立了自己的商業(yè)化團隊，包括在日本、韓國、新加坡、東南亞，都有自己的隊伍開始慢慢建立起來。

吳曉濱認為，全球化不光是包括研發(fā)能力，還包括商業(yè)化能力、生產(chǎn)能力，這樣才能成為一個真正的全球化公司。

以下是本次對話部分內(nèi)容：

澤布替尼已成為新標準

提問：澤布替尼目前在海外市場，特別是在美國市場，銷售增速非常迅猛，但是伊布替尼仍然是全球BTK市場的領先者，與此同時，目前存在阿卡替尼等第三代的BTK產(chǎn)品的未來潛在競爭，該如何看待澤布替尼未來的市場競爭力呢？

吳曉濱：首先，伊布替尼在國際上占了市場75%的份額，這是歷史形成的結(jié)果。上市時間早，所以用的病人比較多。

科學是一代推一代的，更好的新藥物，尤其經(jīng)過頭對頭碰出來的療效更好、安全性更好的藥物，我們相信會逐步取代現(xiàn)有的治療格局。我們非常相信，慢淋一旦在美國批準，我們的銷售將會有突飛猛進的發(fā)展，因為慢淋占西方市場的80%。

以中國為例，澤布替尼在中國的慢淋適應癥已經(jīng)獲批，臨床上廣大醫(yī)生也非常喜愛這款藥，替換的速度也很快。

關于市場的競爭格局，一是阿斯利康的阿卡替尼，也和伊布替尼做過頭對頭試驗，但是他們的PFS（無進展生存期）沒有做成功，沒有做出差異化，從這點上來講，我們比競爭對手更好一些。另外，現(xiàn)在有一種新的BTK抑制劑是非共價鍵結(jié)合，和BTK的靶點結(jié)合抑制是可逆的，這并不是一個替代，可能是在某種情況下的一個選擇。

但是，BTK的不可逆抑制方面應該是市場上的主流，在相當長一段時間里也是主流。在這點上，我們非常有信心。另外，我們在B細胞淋巴瘤上的布局已經(jīng)相當完整了，除了BTK抑制劑，我們還有BCL-2、CDAC，也是一個殺手锏。汪來：BTK市場是巨大的，我相信澤布替尼在海外有很客觀的增長空間。根據(jù)華爾街分析師的估計，年銷售峰值會達到150億美金，約1000億人民幣。

回到頭對頭試驗，如果是比別人上市晚的話，對于臨床醫(yī)生來說，除非有一個特別明顯的證據(jù)證明它比你現(xiàn)在用的藥好，否則他沒有太大理由換藥。目前為止，百濟神州的澤布替尼是唯一一個在頭對頭一代BTK抑制劑取得PFS優(yōu)效的藥物。這個結(jié)果會奠定它在BTK領域的位置，外界有評論說它會是一個新的王者。

目前，除了BTK抑制劑，還有BTK蛋白降解劑，有待進一步證明他們的療效和澤布替尼有沒有區(qū)別，第一，等待結(jié)果時間會很長，第二，現(xiàn)在還沒有任何一款其他的BTK抑制劑在臨床上展示出比澤布替尼更好的安全性和優(yōu)效性。提問：百濟三期臨床試驗的成功、頭對頭標準的推出，會不會對行業(yè)后進入者帶來影響？怎樣看待后續(xù)的市場潛力？澤布替尼后續(xù)的拓展方向是怎樣的？汪來：藥物開發(fā)就是不斷迭代的過程，但是迭代過程中的確要做到證明它比現(xiàn)有藥物更好，否則的話，很難把它在臨床應用上推廣。如果只是跟原來藥物差不多，其實也沒有太大理由去替換藥物。

現(xiàn)在澤布替尼已經(jīng)在頭對頭研究中獲勝，有可能成為治療的金標準，后進入者就需要用澤布替尼作為對照藥，你得有這個信心贏它。我也想強調(diào)，這個會越來越難，特別是在慢淋當中。慢淋初治患者當中，澤布替尼這類藥物的無進展生存差不多能達到接近十年，得慢淋的病人往往都是老年病人，后面慢慢變成了一種慢性疾病的管理方式了。所以后面藥物的門檻會越來越高。

創(chuàng)新藥出海的三個原則

提問：澤布替尼是國際化出海的樣本，百濟神州如何應對在推動全球化過程中的挑戰(zhàn)？

汪來：中國創(chuàng)新藥的出海，一直都是這兩年特別熱門的話題，我覺得創(chuàng)新藥出海不是隨便說出海就出海的，有三個基本原則：

一是藥物本身一定要有強大的國際競爭力。什么叫做競爭力？就是跟同類藥物相比，是不是最好的，是不是最新的。如果具備最新或者最好的這兩個特質(zhì)，或者兩者當中至少有一個特質(zhì)，的確就具備了出海的潛力。

二是做新藥的研發(fā)公司必須要有決心。出海是不容易的，得有這個決心，也有這個理念，愿意把這個藥物放到全世界開發(fā)。

三是有沒有足夠的經(jīng)濟實力去做出海藥物的開發(fā)。全球國際大三期費用非常高，要有融資能力、資本運作能力，有足夠資金幫助它出海。

提問：國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海也受到了一些挫折，百濟神州對業(yè)內(nèi)同道出海有什么建議，包括之前熱議的全球多中心臨床試驗，應該注意什么？

汪來：創(chuàng)新藥出海在近期的確遇到了一些挫折，當中最大的挫折在于臨床試驗的設計以及臨床患者的試驗入組情況。

因為有些公司做的三期臨床試驗不是國際多中心試驗，還有一些試驗是因為對照藥并不是適合在那個國家目前在應用的藥物，所以最后導致了在FDA審評這些藥物的時候，覺得沒有足夠的根據(jù)批準這個藥物，其實跟臨床設計是非常相關的。

如果你要在這個市場獲批，到美國、歐洲等等，得在這個國家入組相應的患者。第二，得用這個國家目前這類患者在用的藥物作為對照藥。這兩點做不到就很難，所以我覺得創(chuàng)新藥在臨床設計上非常重要。從創(chuàng)新藥出海來說，需要具備的三個特點是要有好的藥、好的團隊，而且也得有足夠的資金。

成為真正的全球化公司

提問：在中國創(chuàng)新藥出海問題上，許多企業(yè)都會把自己的核心產(chǎn)品選擇和一些海外大藥廠合作推廣，在合作伙伴選擇上，需要注意什么問題？您是怎樣看待中國創(chuàng)新藥企和跨國公司合作的？

汪來：大部分小型生物制藥公司成長到一定程度后，往往采取的一種方法是跟這些大的生物制藥公司合作，因為第一是資金方面可能不夠，二是缺少商業(yè)化能力。在全世界，真正的從小的biotech慢慢長成大的biopharma的，少之又少，成功的標志可能就是被大公司收購了。另外，如果這個公司本身沒有足夠管線，自己建商業(yè)化團隊的話，是挺難的。

對于中國藥企來說也沒有例外，中國以后同樣有很多小的制藥公司到一定程度之后，必須要尋找更大的公司去合作，有可能是臨床開發(fā)，如果是全球開發(fā)，就會涉及到要找有全球開發(fā)能力的藥企進行合作。對于百濟神州來說，我們從第一天起，不光想做一個生物科技公司，很多生物科技公司一開始也想做生物制藥公司，我們打造了龐大、豐厚的研發(fā)管線，而且從研到發(fā)，以及全球商業(yè)化，我們都取得了長足的進步。

此前百澤安我們選擇和諾華公司合作，但我們?yōu)槭裁催x擇了自己做百悅澤的全球開發(fā)？百悅澤是腫瘤，是血液腫瘤，在海外打造商業(yè)團隊，可能規(guī)模來說不需要特別大。但是實體腫瘤覆蓋面比較廣，所以我們做百澤安的時候，選擇和諾華公司合作。通過百悅澤的嘗試，我們擁有了大的商業(yè)化團隊，因此對于后面的產(chǎn)品，我們可能更多地采用自己在全球推廣，不一定非得再找這些跨國大公司合作。當然，如果有合適機會，我們也一定會不斷考量，比如臨床上的合作。

吳曉濱：我們是兩條腿走路：對于澤布替尼，我們選擇自建隊伍，因為血液提升和專家不管在國內(nèi)還是在國外，集中度比較高，因此我們建的隊伍一開始不需要特別大。在美國，將近三百人的團隊足以把美國所有血液科的重點醫(yī)生和臨床中心基本上全覆蓋了，所以我們就選擇了自己做。

像實體瘤，PD1和TIGIT的適應癥非常廣，瘤種也非常廣，肺、食管、腹瘤、腸胃道都有可能有潛在適應癥，這個時候要實現(xiàn)全面覆蓋，就必須建一個很大的隊伍。為了讓患者更及早用到百濟神州的好藥，我們選擇和一個已經(jīng)布局很廣的公司合作，最主要的目的還是讓一線患者早點受益。

但是合作都是共同來推廣，這樣的好處就是既能讓患者第一時間用到百濟神州好的藥物，同時也能在這個過程中鍛煉、建立和壯大自己的隊伍。百濟要想成為一個全球化的大公司，一定要逐漸建立自己的全球商業(yè)化能力，不光是我們的研發(fā)能力、商業(yè)化能力、生產(chǎn)能力，這樣的話，我們才能成為一個真正的全球化公司。

提問：在海外做銷售和國內(nèi)做銷售有什么不一樣的點？

吳曉濱：總體來講，醫(yī)藥推廣在各個國家都一樣，就是把最新的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給醫(yī)生，能夠公正地讓醫(yī)生了解到這個領域新的進展。各個國家都是一樣的，包括指南。在美國，和中國不太一樣的地方是美國大的醫(yī)療集團比較多，和它簽了合同以后，就大量能夠保證用藥，所以一般來講，推廣隊伍里面有相當一部分人是搞準入的，就是要和各個大集團、企業(yè)去談，因為美國有很多以企業(yè)的形式給保險公司投保，有很大影響力。

所以我相信，如果我們的藥有這么好的數(shù)據(jù)，各個大的醫(yī)療集團、企業(yè)都會把我們的藥物放到他們的保單里。這樣的話，對于一線代表的推廣，就會大大減輕很多說明上的壓力，這是比較大的區(qū)別。

提問：打造商業(yè)化團隊方面，在東南亞或者在其他地區(qū)，會不會有一些布局？

吳曉濱：商業(yè)化布局最主要的目的是能讓藥物更快、更有效到達患者手里，所以我們認為現(xiàn)在的力量能夠達到的，就選擇自己做；立馬建立自己的團隊，我們認為一時還很難達到，所以我們就和大的公司合作。在亞太地區(qū)，我們已經(jīng)建立了自己的商業(yè)化團隊，包括在日本、韓國、新加坡、東南亞，都有自己的隊伍開始慢慢建立起來。

明年在一批東南亞國家，澤布替尼也都會陸陸續(xù)續(xù)上市。在歐洲、中東和其他金磚國家，以及其他新興國家，我們都有自己的商業(yè)化團隊，現(xiàn)在都在穩(wěn)步開展，這個意義非常巨大，除了商業(yè)意義之外，我覺得和中國的臨床醫(yī)生、大專家，我們能夠影響到很多發(fā)展中國家的醫(yī)學實踐，給病人帶來更多獲益。

布局細胞治療領域

提問：國際創(chuàng)新藥出海需要不斷的資金支持，在研發(fā)方面如何在戰(zhàn)略上規(guī)避風險？

汪來：在研發(fā)角度，還是回到我們開發(fā)的基本策略。我們以疾病為基礎，百濟神州是一個腫瘤公司，然后在聚焦腫瘤基礎上，對血液腫瘤聚焦在淋巴瘤和白血病，白血病主要指急性髓系白血?。ˋML）、多發(fā)性骨髓瘤（MDS）。我們在實體瘤聚焦在肺癌和消化道腫瘤。

做藥物研發(fā)，費用非常大，而且時間特別久，但是是階段性的，前期臨床前的開發(fā)，包括早期的一期、二期試驗，沒有那么高的費用，真正大的費用在后期三期，全球大三期。目前為止，百濟神州在過去十多年，研發(fā)投入的費用可能大部分是花在大三期上的。從把握風險的角度來說，我們是因為看到了很多數(shù)據(jù)結(jié)果，才讓我們有信心才去開展費用巨高的頭對頭試驗。所以從研發(fā)角度，我們的把控是在前面把科學做扎實了，然后再去開這種大的三期試驗。

目前為止，所有在研項目當中，BTK可能是百濟神州研發(fā)費用最大的。做國際大三期臨床試驗的話，單個患者的費用還是非常高的，特別是如果對照藥物也需要自己去買，再加上付給醫(yī)院的費用、所有參與人員的費用，這個費用還是巨大的。

提問：在新藥研發(fā)領域，關于新的技術路線的一些布局和判斷，百濟神州目前是怎么做的？

汪來：關于技術平臺的選擇和開發(fā)，一定是基于科學的基礎，另外我們會看它的成熟度，是不是合適的時機。舉個例子，百濟神州在國內(nèi)這么多年，一直考慮是不是投入到CAR-T領域。我們沒有進入這個領域，還是覺得CAR-T的操作程序，在生產(chǎn)上的費用非常大。但是最近我們也開始進行細胞治療領域的布局。

在其他靶點或者說其他的平臺上面的話，百濟也花了很大力氣去競爭。再舉個例子，我們在小分子蛋白降解領域，百濟神州目前有一款藥物在臨床，也是BTK。除此以外，我們差不多有六七個在管線里面研究，一兩年之內(nèi)，可能會成為這個領域臨床上產(chǎn)品最多的公司。要么不進去，進去就要做強做大，要成為一個全球有競爭力的企業(yè)?，F(xiàn)在競爭越來越激烈，但是不代表競爭激烈就沒有機會，只要你的立意高，同樣會有全球競爭力。

提問：百濟神州臨床前的選品策略有什么思路？會從哪幾個維度思考？臨床前開發(fā)團隊的一千人職能分布大概是什么樣子的？

汪來：首先我們是根據(jù)治療領域，聚焦在不同瘤種，不是什么都做，要聚焦形成一個產(chǎn)品組合，在這個瘤種我們也有足夠優(yōu)勢再往其他瘤種擴展。近兩年在腫瘤以外，我們開始布局免疫和炎癥方面。

第二，我們會選擇相關技術，對某一個靶點來說，不同技術是不一樣的，可以選擇ADC，也可以選擇雙抗，也可以選擇細胞治療，每個都會有比較適合的，我們會根據(jù)這些科學性來確立什么樣的靶點是最有效的方法。

對于我們現(xiàn)在差不多上千人的團隊，均布局在不同的職能，我們在藥化以及抗體、生物學平臺上都有很大能力，同時我們在前期的靶點發(fā)現(xiàn)以及后面的轉(zhuǎn)化醫(yī)學等方面，也有很大布局，所以是比較平衡的布局。

等待大環(huán)境回暖

提問：醫(yī)藥市場尤其在資本市場出現(xiàn)悲觀情緒，包括融資寒冬、上市公司股價調(diào)整，怎么看待2022年的情況和2023年的發(fā)展？

吳曉濱：資本市場的確是2022年經(jīng)歷了一個寒冬，原因很多，一個是整個生物制藥周期問題，一個周期也進入了一定的回調(diào)階段。另外，國際地緣政治的變化，包括俄烏沖突、西方國家的嚴重通脹，以及疫情的肆虐，從各個角度上來講，都造就了2022年整個金融市場特別不景氣。2021年高峰的時候，和2022年低峰的時候相比，全世界包括美國市場，生物制藥的平均市值降了可能一半。

隨著情況的慢慢明朗，最近一段時間，尤其這一兩個月，整個生物制藥行業(yè)慢慢有一些回暖了，大家也看到各個公司股票，包括國內(nèi)A股、科創(chuàng)板都有回暖跡象，我們也希望這個趨勢能夠繼續(xù)下去。

明年我個人認為會是一個比較爬坡的階段，盡管可能低谷還會有一段時間，但是我相信明年的某個時候，整個市場會繼續(xù)向好。各個生物制藥公司基本面沒有改變，像百濟神州，我們該做的科研在做，該全球化的在全球化，各項進展，無論是從工廠的供應鏈、研發(fā)還是商業(yè)化團隊，所有都是在按照計劃往前走，有的地方甚至還超預期。股票的暫時低迷并不反映公司內(nèi)在的價值，只要大環(huán)境一有所改變，價值很快就會體現(xiàn)出來。

*另鏡(ID:DMS-012)