文｜動(dòng)脈新醫(yī)藥
過(guò)去十年中，類(lèi)器官的發(fā)展被視為干細(xì)胞研究中最令人振奮的進(jìn)展之一。自2009年Hans Clevers實(shí)驗(yàn)室首次培育腸類(lèi)器官以來(lái)，類(lèi)器官得到快速發(fā)展。近年來(lái)，中國(guó)類(lèi)器官積累不斷提升，“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中也強(qiáng)調(diào)了類(lèi)器官技術(shù)的應(yīng)用前景。雖然國(guó)內(nèi)類(lèi)器官產(chǎn)業(yè)集群尚未完全形成，但已經(jīng)涌現(xiàn)一批創(chuàng)新公司。
類(lèi)器官在基礎(chǔ)研究、臨床診療研究和再生醫(yī)學(xué)中擁有巨大潛力，但目前行業(yè)整體仍處在早期培育階段，主要問(wèn)題之一是缺乏成熟行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：如果類(lèi)器官能夠形成標(biāo)準(zhǔn)，繼而推動(dòng)寫(xiě)入診療指南甚至納入醫(yī)保，類(lèi)器官技術(shù)將能得到更多下游客戶認(rèn)可，從而尋找更加廣闊的商業(yè)化路線。
類(lèi)器官未來(lái)能在多大程度上替代動(dòng)物模型，現(xiàn)在已經(jīng)走到了哪一步？如何建立達(dá)到工業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)的類(lèi)器官行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以說(shuō)服包括藥企在內(nèi)的下游客戶？近日，動(dòng)脈新醫(yī)藥聯(lián)合翌圣生物舉辦「VB思享會(huì)」，邀請(qǐng)類(lèi)器官領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)公司以及類(lèi)器官技術(shù)應(yīng)用方，對(duì)比國(guó)內(nèi)外類(lèi)器官賽道發(fā)展情況，探討行業(yè)最受關(guān)注的兩大問(wèn)題。
參與討論的嘉賓包括：北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心I期病房負(fù)責(zé)人陳銳、賽賦醫(yī)藥集團(tuán)助理總裁傅鵬、丹望醫(yī)療創(chuàng)始人兼董事長(zhǎng)華國(guó)強(qiáng)、大橡科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO周宇、翌圣生物產(chǎn)品總監(jiān)饒桂強(qiáng)。
“類(lèi)器官賽道可以類(lèi)比2014年的NGS”
8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)基于器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不但體現(xiàn)了藥物開(kāi)發(fā)商對(duì)類(lèi)器官芯片研究提供的數(shù)據(jù)的信心，也表現(xiàn)了FDA對(duì)類(lèi)器官芯片研究可信度的認(rèn)可。
9月底，美國(guó)參議院無(wú)異議地一致通過(guò)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法案，該法案的目標(biāo)是取消聯(lián)邦對(duì)新藥進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)的強(qiáng)制要求，可能在未來(lái)幾年大幅減少對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用。
從實(shí)驗(yàn)室技術(shù)到應(yīng)用，類(lèi)器官未來(lái)能在多大程度上替代動(dòng)物模型？目前類(lèi)器官賽道走到了哪一步？
陳銳｜北京協(xié)和醫(yī)院：中國(guó)最近5~10年做原創(chuàng)的藥物更多了，我們手里在做first in class的藥物也不少，我覺(jué)得對(duì)于這個(gè)趨勢(shì)來(lái)說(shuō)的話，動(dòng)物模型構(gòu)建會(huì)面對(duì)更大的挑戰(zhàn)。
做原創(chuàng)藥的話，需要用動(dòng)物模型找到這個(gè)藥物有效的證據(jù)，因?yàn)闆](méi)有同類(lèi)藥指路了；另外需要建立動(dòng)物到人體的橋接，如何從動(dòng)物的數(shù)據(jù)推到人體的數(shù)據(jù)很關(guān)鍵。藥代動(dòng)力學(xué)中，某些代謝通路從動(dòng)物到人能夠預(yù)測(cè)得非常的準(zhǔn)，甚至90%以上的準(zhǔn)確率，但在某些代謝通路情況下，動(dòng)物和人之間是完全不同的代謝酶。
還有比較擁擠的仿創(chuàng)藥賽道，時(shí)間就是金錢(qián)，如果類(lèi)器官可以標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化地建模，縮短IND申報(bào)流程，而且讓這個(gè)過(guò)程的數(shù)據(jù)可信、規(guī)范、可靠，那么會(huì)成為一個(gè)很有利的競(jìng)爭(zhēng)工具。
周宇｜大橡科技：無(wú)論是類(lèi)器官也好，器官芯片，還是類(lèi)器官芯片，這種新的技術(shù)模型對(duì)于動(dòng)物模型的替代，我個(gè)人認(rèn)為是一種必然趨勢(shì)，當(dāng)然這需要有一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。
首先，現(xiàn)在動(dòng)物模型的種類(lèi)是非常多的，而且大量的建模方法較為成熟，是目前最主要的非臨床研究的手段和工具。其次，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于新技術(shù)的認(rèn)知和認(rèn)可也是需要一個(gè)過(guò)程。我相信，隨著類(lèi)器官芯片的數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)出，以及藥物驗(yàn)證的積累，這個(gè)認(rèn)知進(jìn)程是在加速的。當(dāng)前類(lèi)器官芯片對(duì)于動(dòng)物模型的替代可能是補(bǔ)充替代，我覺(jué)得未來(lái)會(huì)變成直接替代。
類(lèi)器官技術(shù)的應(yīng)用，首先會(huì)是在缺乏合適的動(dòng)物模型，或者動(dòng)物模型難以構(gòu)建，以及動(dòng)物模型的疾病表型與人體差異比較大的場(chǎng)景。
華國(guó)強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：最近國(guó)內(nèi)外一些頂級(jí)醫(yī)院的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)的發(fā)表，大大促進(jìn)了類(lèi)器官領(lǐng)域的一些產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。整個(gè)類(lèi)器官如果說(shuō)是要是處于什么發(fā)展階段，我覺(jué)得可以類(lèi)比于2014年或者2015年的NGS，類(lèi)器官鼻祖Hans Clevers把類(lèi)器官定義為NGD，即Next Generation Diagnosis，相對(duì)于NGS來(lái)說(shuō)，NGD更處于一個(gè)快速的成長(zhǎng)期。
“藥企會(huì)把類(lèi)器官應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖一個(gè)底朝天”
類(lèi)器官產(chǎn)品客戶主要為高校、醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)等的實(shí)驗(yàn)室或個(gè)人，以及藥企。產(chǎn)品的關(guān)鍵在于能否規(guī)模化、工業(yè)化，穩(wěn)定性水平與生產(chǎn)成本都是類(lèi)器官公司的關(guān)鍵競(jìng)爭(zhēng)力。但類(lèi)器官行業(yè)還沒(méi)有成熟的標(biāo)準(zhǔn)，也會(huì)影響下游客戶對(duì)產(chǎn)品的接受度。
我們應(yīng)該如何評(píng)價(jià)一個(gè)類(lèi)器官產(chǎn)品，目前來(lái)看，行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化探索有哪些？
華國(guó)強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：好的疾病模型都應(yīng)該有一些指標(biāo)和參數(shù)來(lái)評(píng)判，類(lèi)器官也一樣。評(píng)價(jià)一個(gè)類(lèi)器官模型的好壞，也需要結(jié)合其應(yīng)用場(chǎng)景，對(duì)類(lèi)器官來(lái)說(shuō)其實(shí)主要就兩個(gè)。
一個(gè)是患者來(lái)源的類(lèi)器官臨床藥物的預(yù)測(cè)這個(gè)場(chǎng)景。最重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，就是與體內(nèi)樣本的相似度及臨床療效的符合度。
第二個(gè)就是類(lèi)器官模型應(yīng)用于基礎(chǔ)的藥物篩選，對(duì)模型的有效性和穩(wěn)定性有要求，需要對(duì)類(lèi)器官模型制備的整個(gè)鏈條制定標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)。從臨床樣本的運(yùn)輸，到臨床樣本的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有樣本的制備標(biāo)準(zhǔn)、培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)；以及做臨床試驗(yàn)的一些藥物敏感性參數(shù)，怎么去判斷類(lèi)器官的敏感度，需要確定cut off等參數(shù)，這些對(duì)于類(lèi)器官的標(biāo)準(zhǔn)化都是非常重要的。
周宇｜大橡科技：器官芯片標(biāo)準(zhǔn)化的一個(gè)非常重要的關(guān)鍵點(diǎn)就在于模型功能的標(biāo)準(zhǔn)化，在器官芯片應(yīng)用上面，國(guó)際藥企成立了一個(gè)IQ聯(lián)盟，過(guò)去幾年已經(jīng)發(fā)表了多個(gè)關(guān)于器官芯片模型的文章，譬如像腸、肝、肺、腎等等這些，對(duì)模型的功能指標(biāo)進(jìn)行了定義。
舉個(gè)例子，肝的一個(gè)非常重要的功能是代謝，所以它有白蛋白、尿素等等的分泌，作為一個(gè)體外模型細(xì)胞，這些產(chǎn)物的表達(dá)量在模型生長(zhǎng)或者測(cè)試的過(guò)程中，是不是能夠保持穩(wěn)定性也是非常重要的。
類(lèi)器官模型需要哪些功能指標(biāo)，這些功能指標(biāo)達(dá)到什么程度才能應(yīng)用于藥企的研發(fā)管線，其實(shí)這些標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有了，只是暫時(shí)還未受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)或官方認(rèn)證，但我們?cè)陂_(kāi)發(fā)這些模型的時(shí)候，已經(jīng)可以把這些標(biāo)準(zhǔn)作為參考。
同時(shí)在應(yīng)用層面上，器官芯片或者類(lèi)器官芯片，它作為一個(gè)評(píng)估的模型和工具，其結(jié)果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性是工業(yè)客戶非常看重的指標(biāo)，所以我們需要去構(gòu)建的系統(tǒng)要具有非常高的穩(wěn)定性，也要能夠符合藥物篩選的這些基本要求，比如說(shuō)像它的CV值要足夠小，Z factor也要足夠大。
藥企比較看重類(lèi)器官產(chǎn)品的哪些特性？
華國(guó)強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：我們目前跟國(guó)內(nèi)未來(lái)一些大藥企的合作當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)類(lèi)器官在藥物研發(fā)的過(guò)程中的不同需求，比如說(shuō)有些藥企跟我們對(duì)接的是有明確基因突變的藥物靶點(diǎn)模型，另外有一些藥企是在特定的類(lèi)器官上進(jìn)行化合物藥效的驗(yàn)證，還有一部分藥企是走的更靠前，需要做類(lèi)器官臨床試驗(yàn)。丹望醫(yī)療有一個(gè)非常大的類(lèi)器官庫(kù)，有一個(gè)藥企客戶的需求就希望在庫(kù)里面挑出來(lái)100個(gè)左右的類(lèi)器官，然后在人源的類(lèi)器官模型上模擬測(cè)試藥物在患者群的有效比例。
我覺(jué)得藥企對(duì)類(lèi)器官應(yīng)用的敏感性是很高的，對(duì)于疾病的模型要求也相當(dāng)嚴(yán)格：他們會(huì)對(duì)類(lèi)器官的質(zhì)量體系，包括這些樣本到底是跟哪個(gè)醫(yī)院合作的，來(lái)源性是不是合法，有沒(méi)有一些倫理問(wèn)題，藥篩的臨床數(shù)據(jù)是否完整，是否有藥物耐受的數(shù)據(jù)，Biobank里面的類(lèi)器官模型有沒(méi)有驗(yàn)證過(guò)，包括基因測(cè)序，病理等，而且他們更關(guān)注疾病模型建立以后的穩(wěn)定性，藥企會(huì)把數(shù)據(jù)挖一個(gè)底朝天，還會(huì)要求提供一些新的數(shù)據(jù)，比如10代以內(nèi)疾病模型到底穩(wěn)定性如何？所以我覺(jué)得藥企對(duì)疾病模型的整體要求是比較高的。
“類(lèi)器官技術(shù)要用實(shí)際案例去說(shuō)服更多人”
類(lèi)器官作為新技術(shù)，不可能盡善盡美，需要持續(xù)迭代。類(lèi)器官還不能完全模擬代謝的情況，比如人體的血液代謝，以及器官和器官之間的相互因素等。但總體來(lái)看，類(lèi)器官潛力巨大，未來(lái)可期。
如何看待類(lèi)器官技術(shù)更多的應(yīng)用前景？在商業(yè)化增長(zhǎng)上，國(guó)內(nèi)的類(lèi)器官公司會(huì)有哪些競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)？
傅鵬｜賽賦醫(yī)藥集團(tuán)：除了體外類(lèi)器官，體內(nèi)類(lèi)器官的作為一種藥物，其潛在價(jià)值也是一個(gè)重要的科研方向，比如說(shuō)像胰島類(lèi)器官，那么從現(xiàn)在公布的資料看，可以具有改善調(diào)節(jié)血糖的潛力。
還有視網(wǎng)膜黃斑變性領(lǐng)域，在眼科疾病上，給藥技術(shù)是一個(gè)門(mén)檻，類(lèi)器官在上面也可以有一些應(yīng)用。此外也看到肝炎引起肝衰竭，也就是NASH這樣的方向上，可以用到肝的類(lèi)器官。所以我想未來(lái)類(lèi)器官在論在體外、在體內(nèi)，都有很高科研與應(yīng)用價(jià)值。
周宇｜大橡科技：我個(gè)人是非常看好類(lèi)器官技術(shù)的前景的，如果技術(shù)更加成熟，成本進(jìn)一步下降，是不是有可能再往前走一走，變成一個(gè)高通量的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，以及在動(dòng)物和人之間的橋接臨床轉(zhuǎn)化上面發(fā)揮更大作用。
陳銳｜北京協(xié)和醫(yī)院：我認(rèn)為類(lèi)器官技術(shù)要用實(shí)際案例去說(shuō)服更多人，包括科研機(jī)構(gòu)的研究人員、醫(yī)生、藥政管理部門(mén)等等。這樣的案例前期也可以是科研方向的，在某些常見(jiàn)病或者罕見(jiàn)病上培養(yǎng)出類(lèi)器官的疾病模型，或者輔助、加速藥物篩選，或者在機(jī)制探索上獲得一些啟發(fā)和結(jié)果。以科研作為突破口，就開(kāi)拓了思路，如果能實(shí)現(xiàn)的話，我覺(jué)得可以幫助更多人認(rèn)識(shí)類(lèi)器官，推動(dòng)后續(xù)的規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
華國(guó)強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：相比國(guó)外類(lèi)器官行業(yè)，國(guó)內(nèi)的第一個(gè)優(yōu)勢(shì)是患者資源，因?yàn)槿丝诒姸?，所以樣本?lái)源量大，具有多樣性，是非常好的樣本資源。
第二個(gè)就是成本優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是人力方面，還是說(shuō)上游產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)替代，都會(huì)降低整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈成本。
第三，中國(guó)作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域潛在的最大市場(chǎng)，具有市場(chǎng)規(guī)模的優(yōu)勢(shì)。特別是在臨床上面，可能每年都是幾百萬(wàn)的新增腫瘤患者，患者群體是極其大的，而且藥品市場(chǎng)增速也是非?？斓?。
當(dāng)然從政策方面也不可忽視，CDE對(duì)類(lèi)器官等非動(dòng)物模型的接受度越來(lái)越大。另外，由于中國(guó)人類(lèi)遺傳方案的限制，外資背景的公司是很難去收集患者樣本建立類(lèi)器官模型庫(kù)，所以相對(duì)來(lái)說(shuō)是一個(gè)比較受保護(hù)的樣本資源庫(kù)，對(duì)國(guó)內(nèi)的公司來(lái)說(shuō)，其實(shí)也是一個(gè)利好。