文|創(chuàng)瞰巴黎 Andrew Steele

編輯|Meister Xia

世上有種蜉蝣，雌性從孵化、交配、產(chǎn)卵到死亡，歷時(shí)僅不到五分鐘。而在格陵蘭寒冷的海域中，有種鯊魚的壽命可長(zhǎng)達(dá)四百年。大千世界，自然百態(tài)，既有朝生暮死者，也有長(zhǎng)命百歲者，正如生物的大小、習(xí)性、飲食特征都各不相同。從動(dòng)物身上，我們能探尋出哪些抗衰老奧秘，延長(zhǎng)人類壽命呢？

01 蠕蟲

秀麗線蟲（C. elegans）體長(zhǎng)只有1毫米，身體幾乎透明，即使在顯微鏡下也不容易觀察到。但正是這不起眼的小生物在衰老研究中發(fā)揮著大作用。秀麗線蟲由著名生物學(xué)家悉尼·布倫納在堆肥堆里發(fā)現(xiàn) [1]，當(dāng)時(shí)布倫納正在尋找一種新的“模式生物”用于科研，既要跟人類等高級(jí)生物有足夠多的相似之處、有研究?jī)r(jià)值，又要容易在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)觀察。

圖片來(lái)源：PI France

蠕蟲作為衰老研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，有諸多優(yōu)勢(shì)：它們個(gè)頭小，一個(gè)培養(yǎng)皿里能養(yǎng)上百只；它們壽命短，生命周期只有兩個(gè)星期，一項(xiàng)細(xì)致的研究課題僅需幾個(gè)月就能完成，而如果用壽命更長(zhǎng)的動(dòng)物，恐怕至少要數(shù)年甚至數(shù)十年。

除了利用蠕蟲的上述優(yōu)勢(shì)促進(jìn)生物學(xué)研究之外，學(xué)者們?cè)谌湎x身上還觀察到了一個(gè)更驚人的現(xiàn)象：只要改變一個(gè)基因，就能顯著地延長(zhǎng)它們的壽命。上世紀(jì)八十年代，第一個(gè)蠕蟲“長(zhǎng)壽基因”被發(fā)現(xiàn)，編輯這一基因，能讓蠕蟲壽命增加50% [2]。但當(dāng)時(shí)這一研究結(jié)果沒(méi)有得到重視，因?yàn)槿湎x的基因數(shù)量高達(dá)兩萬(wàn)個(gè)，科學(xué)家們不相信只要修改一個(gè)就能延長(zhǎng)壽命。幾年后，另一個(gè)“長(zhǎng)壽基因”被發(fā)現(xiàn)，讓蠕蟲的壽命從兩周翻倍到了四周 [3]。前后兩個(gè)長(zhǎng)壽基因不存在任何關(guān)聯(lián)，而且后者延長(zhǎng)壽命的效果更明顯。這時(shí)，科學(xué)家們開始提起注意了。

現(xiàn)在，學(xué)界已知的能延長(zhǎng)秀麗線蟲壽命的基因多達(dá)600種，其他生物中類似的“長(zhǎng)壽基因”也發(fā)現(xiàn)了上百種 [4]，包括小鼠的“長(zhǎng)壽基因”，能影響其生長(zhǎng)激素分泌。對(duì)其進(jìn)行編輯后，研究者們培育出了有史以來(lái)壽命最長(zhǎng)的小鼠。“壽星鼠”并沒(méi)有刻意地運(yùn)動(dòng)或注意飲食健康，僅僅是因?yàn)榛虮痪庉?，就活?年51周——而普通小鼠很少能活過(guò)3年 [5]。

02 負(fù)鼠

為什么蠕蟲只能活14天，小鼠只能活幾年，但格陵蘭的鯊魚卻能活400年？為什么所有的生物都逃不過(guò)生老病死？進(jìn)化論常被總結(jié)為優(yōu)勝劣汰，那為什么衰老和死亡的基因沒(méi)被淘汰呢？為解答這個(gè)問(wèn)題，就不得不提負(fù)鼠——一種在美洲生活的有袋動(dòng)物，長(zhǎng)得像鼠，跟貓差不多大。正是一次偶然的對(duì)負(fù)鼠的研究，讓科學(xué)家們明白了生老病死在自然界中存在的意義。

Steve Austad是一名美國(guó)生態(tài)學(xué)家。一次，他的一個(gè)同事在野外安放了許多籠子，想捕捉熱帶狐，沒(méi)想到卻捉到了許多負(fù)鼠。Austad不想白白浪費(fèi)這一研究機(jī)會(huì)，于是就給負(fù)鼠戴上了無(wú)線電項(xiàng)圈后放生。觀察了一段時(shí)間，Austad發(fā)現(xiàn)這些負(fù)鼠衰老的速度驚人地快，不消幾個(gè)月便從青壯年進(jìn)入暮年，走向死亡。

為什么負(fù)鼠會(huì)“斷崖式”衰老？這些小動(dòng)物性格溫順、大小適中，可謂是捕食者最理想的盤中餐。正因?yàn)榇?，野外的?fù)鼠將近一半會(huì)葬身于捕食者腹中。負(fù)鼠的極速衰老過(guò)程，其實(shí)是該物種進(jìn)化出的一種“權(quán)衡”策略 [6]：既然大概率會(huì)在生命的頭三四年被捕食者吃掉，那何必活到十歲？不如把身體的能量集中在頭幾年使用，在被吃掉之前大量繁育下一代，而不是操心萬(wàn)一未被捕食，如何 “安度晚年”。

鑒于此，Austad提出了一個(gè)假設(shè)：如果某個(gè)地方的負(fù)鼠種群沒(méi)有捕食者威脅，可能會(huì)進(jìn)化出另一種衰老方式：速度較慢，無(wú)需爭(zhēng)分奪秒地繁殖，不必在時(shí)間上跟捕食者賽跑。Austad果真找到了這樣的地方——美國(guó)佛羅里達(dá)州北部的薩佩羅島。該島嶼四千年前與美國(guó)大陸分離，之后島上一直沒(méi)有大型捕食動(dòng)物。四千年對(duì)人類而言很長(zhǎng)，但對(duì)于研究進(jìn)化來(lái)說(shuō)則是恰好合適，能看到自然選擇的力量如何發(fā)揮作用。

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Austad在薩佩羅島觀察到的負(fù)鼠可以說(shuō)是“無(wú)所畏懼”，即使大白天也大膽地在開闊地區(qū)出沒(méi)，壽命長(zhǎng)達(dá)近四年 [7]。而大陸上的負(fù)鼠膽小得多，只愿意在夜間活動(dòng)，壽命最長(zhǎng)只有兩年半。自然選擇巧妙地作用于兩千多代的負(fù)鼠繁衍，同時(shí)揭示了生物衰老的一個(gè)原因：進(jìn)化篩選的過(guò)程是非常“精明”的，如果某種生物很有可能因外因夭亡，大自然絕不會(huì)允許它浪費(fèi)能量，不允許它將能量用于保存身體機(jī)能、長(zhǎng)命百歲。

03 鯨魚

負(fù)鼠的壽命給了人類什么啟示呢？難道人類也要集體搬遷到一個(gè)與世隔絕、沒(méi)有捕食者的小島，通過(guò)上千年的選擇性繁衍培育更長(zhǎng)壽的人種？這完全不可能，恐怕只有在反烏托邦小說(shuō)里才會(huì)發(fā)生。不過(guò)，對(duì)負(fù)鼠的研究結(jié)果表明如果想要找更多類型的長(zhǎng)壽動(dòng)物、開展未來(lái)的抗衰老研究，可以先從沒(méi)有天敵的動(dòng)物開始。也許從它們的身上能發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)命百歲的秘訣

弓頭鯨就是一個(gè)很好的例子。它們體重100噸，屬于地球從古至今體型最大的動(dòng)物之一，幾乎不被其他動(dòng)物捕食，雖然偶爾會(huì)被成群的虎鯨攻擊，但其面臨的最大威脅仍然是人類的獵殺——不過(guò)好在血腥的捕鯨業(yè)已成為歷史。因此，大海中的這些龐然大物進(jìn)化成了自然界的“壽星”。根據(jù)現(xiàn)有的觀測(cè)記錄，壽命最長(zhǎng)的弓頭鯨活到了211歲 [8]。

體量大到無(wú)法被捕食者獵殺的動(dòng)物，理所當(dāng)然地進(jìn)化出了最長(zhǎng)的壽命，但從細(xì)胞角度看，這種長(zhǎng)壽現(xiàn)象包含著難以解釋之處。所有動(dòng)物，無(wú)論是人、鼠、還是百噸級(jí)的鯨，單個(gè)細(xì)胞大小都差不多。也就是說(shuō)，弓頭鯨的體細(xì)胞數(shù)量比人多一千倍，每個(gè)細(xì)胞的存活時(shí)間比人類細(xì)胞長(zhǎng)兩倍。既然這樣，那為什么弓頭鯨不受癌癥困擾呢？

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癌癥之所以發(fā)生，是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)的基因在復(fù)制時(shí)意外出現(xiàn)錯(cuò)誤。所以年齡越大、經(jīng)歷的細(xì)胞分裂次數(shù)越多、積累的變異越多，就越容易導(dǎo)致癌癥。每個(gè)細(xì)胞都有癌變的可能，如果某種動(dòng)物的細(xì)胞數(shù)量比人多一千倍，那豈不是發(fā)生腫瘤的概率也更高？弓頭鯨并沒(méi)有成為大海里的頭號(hào)癌癥患者，究竟是為什么？有學(xué)者研究了弓頭鯨的基因組，推測(cè)可能是因?yàn)楣^鯨有許多份負(fù)責(zé)修復(fù)DNA的基因 [9]，每個(gè)“備份”都有著細(xì)微的差異，所以細(xì)胞不易產(chǎn)生致癌突變。除了天生不患癌，弓頭鯨還天生不得白內(nèi)障，盡管許多其他動(dòng)物（包括人類）在衰老時(shí)都會(huì)出現(xiàn)眼睛晶狀體渾濁，也許是由于弓頭鯨的晶狀體里有抗氧化物質(zhì) [10]。要活到數(shù)百歲的高齡，弓頭鯨必須有辦法預(yù)防或者盡量延緩顯著影響生活質(zhì)量的其他疾病。雖然鯨魚難以在實(shí)驗(yàn)室里研究，但是它們的生理特征蘊(yùn)含著不少長(zhǎng)壽“小秘訣”，值得我們?nèi)祟惡煤锰剿鳌?/p>

參考資料

1. Mark G. Sterken et al., The laboratory domestication of Caenorhabditis elegans, Trends Genet. 31, 224–31 (2015). DOI: 10.1016/j.tig.2015.02.009

2. D. B. Friedman and T. E. Johnson, Three mutants that extend both mean and maximum life span of the nematode, Caenorhabditis elegans, define the age 1 gene J. Gerontol. 43, B102–9 (1988)

3. C. Kenyon et al., A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type, Nature 366, 461–4 (1993). DOI: 10,103 8/366461a0

4. GenAge database of ageing-related genes

5. Holly M. Brown-Borg and Andrzej Bartke, GH and IGF1: Roles in energy metabolism of long-living GH mutant mice, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 67, 652–60 (2012). DOI: 10.1093/gerona/gls086

6. Thomas Flatt and Linda Partridge, Horizons in the evolution of aging, BMC Biol. 16, 93 (2018). DOI: 10.1186/s12915-018 0562 z

7. Steven N. Austad, Retarded senescence in an insular population of Virginia opossums (Didelphis virginiana), J. Zool. 229, 695–708 (1993)

8. 1. J. C. George et al., Age and growth estimates of bowhead whales (Balaena mysticetus) via aspartic acid racemization, Can. J. Zool. 77, 571–580 (1999)

9. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome, Cell Rep. 10, 112–22 (2015). DOI: 10.1016/j.celrep.2014.12.008

10. 1. D. Borchman, R. Stimmelmayr and J. C. George, Whales, lifespan, phospholipids, and cataracts, J. Lipid Res. 58, 2289–2298 (2017)