文|氨基財(cái)經(jīng)

自第一三共的DS-8201引爆ADC賽道以來(lái)，眾多玩家蜂擁而入。

雖然ADC藥物研發(fā)壁壘更高，但也不可避免的卷了起來(lái)。在這種情況下，如何通過(guò)差異化打法破局，并鞏固自身優(yōu)勢(shì)，無(wú)疑值得考慮。

那么如何做到差異化？聯(lián)合用藥為我們提供了一種解題思路。

理論上，ADC能夠和免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療、抗血管生成劑等多種療法聯(lián)合用藥，且還有1+1＞2的可能。

相比于單藥的人山人海，ADC聯(lián)合用藥還是一塊待開墾的肥沃土地。如何在眾多選擇中找到最佳搭檔？

考驗(yàn)各大藥企實(shí)力的時(shí)候到了。

01 ADC+免疫抑制劑，最火熱的聯(lián)合療法戰(zhàn)場(chǎng)

DS-8201已經(jīng)證明了ADC單藥的炸裂效果，不過(guò)ADC的想象空間還不僅限于此。單藥之外，聯(lián)合療法也具備極大想象空間。

目前，不僅是海外巨頭，包括國(guó)內(nèi)的榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、瓴路藥業(yè)等多家藥企，均開展了ADC藥物聯(lián)合療法的探索。

最為火熱的路線是ADC聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，這也是ADC聯(lián)合療法的主戰(zhàn)場(chǎng)。原因不難理解，ADC藥物與免疫檢查點(diǎn)能夠相輔相成。

我們知道，PD-1/PD-L1、CTLA-4等多種免疫抑制劑的發(fā)展，開啟了免疫治療的新時(shí)代，但各類免疫抑制劑總體效果并不盡如人意。例如，PD-1單藥效果相對(duì)有限，大部分癌種僅有20%-30%的患者存在免疫應(yīng)答。

問(wèn)題出在腫瘤微環(huán)境上。根據(jù)腫瘤微環(huán)境的不同，我們可以將腫瘤分為冷腫瘤和熱腫瘤。

其中，熱腫瘤包含大量的浸潤(rùn)T細(xì)胞，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有著更高的響應(yīng)率，而冷腫瘤則相反，對(duì)免疫檢查點(diǎn)響應(yīng)率較低。

所以，要想增加PD-1響應(yīng)率，就要增加對(duì)這些免疫冷腫瘤的浸潤(rùn)，或?qū)ⅰ袄洹蹦[瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。

目前看，ADC就具備加熱腫瘤的能力。有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，第二代ADC藥物T-DM1和CTLA-4/PD-1單抗的聯(lián)合治療，能夠同時(shí)觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫，導(dǎo)致大量的T細(xì)胞浸潤(rùn)。

此外，ADC還可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡。免疫原性細(xì)胞死亡是一特殊的細(xì)胞死亡形式，能夠刺激免疫反應(yīng)，針對(duì)死亡細(xì)胞所表達(dá)的抗原產(chǎn)生相應(yīng)的免疫應(yīng)答。

這一細(xì)胞死亡形式用在癌細(xì)胞身上，就會(huì)在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，誘導(dǎo)抗癌免疫和形成免疫記憶。這樣一來(lái)，在沒(méi)有任何額外治療的情況下，人體也能夠抵抗腫瘤復(fù)發(fā)的挑戰(zhàn)。

而ADC介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的募集，能促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)免疫冷腫瘤的識(shí)別、活性。

并且，在ADC藥物促進(jìn)免疫治療活性的同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也能增強(qiáng)ADC藥物的活性。一項(xiàng)在小鼠中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，CTLA-4單抗可以增強(qiáng)ADC對(duì)乳腺癌的殺傷力。

這正是ADC能夠與免疫抑制劑互相成就的基礎(chǔ)，也是吸引各藥企入局的關(guān)鍵。

02 “亦正亦邪”的聯(lián)合療法，突圍還需更多探索

當(dāng)然，上述也僅是基于理論基礎(chǔ)來(lái)說(shuō)明ADC+免疫抑制劑聯(lián)合療法的潛力。在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，理論與現(xiàn)實(shí)之間，往往存在著一道道需要跨越的屏障。

ADC藥物與免疫抑制劑聯(lián)合用藥的探索，在臨床中的實(shí)際情況也必然會(huì)極為復(fù)雜。

在一些臨床試驗(yàn)中，ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的確收獲了1+1＞2的效果。比如，在一項(xiàng)評(píng)估K藥與第二代ADC藥物T-DM1聯(lián)用治療晚期乳腺的一期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合療法就展示了可喜的效果。

這項(xiàng)試驗(yàn)入組了20名經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷治療無(wú)效后的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

在接受T-DM1聯(lián)合K藥的治療后，在PD-L1表達(dá)＜1的亞組中患者客觀緩解率達(dá)到29%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 2.9個(gè)月，而PD-L1表達(dá)≥1的患者，客觀緩解率則達(dá)到了33%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.7個(gè)月。

不過(guò)，并非所有ADC與免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合都能收獲更好的效果。

在一項(xiàng)名為KATE2的臨床試驗(yàn)中，PD-L1與T-DM1的聯(lián)合使用，就沒(méi)能夠給晚期乳腺癌患者帶來(lái)更好的療效。

在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，與單獨(dú)使用T-DM1相比，PD-L1與T-DM1的聯(lián)合方案給HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的總生存期帶來(lái)的提升有限，在無(wú)進(jìn)展生存期上也沒(méi)能顯示出益處。并且，PD-L1與T-DM1聯(lián)合療法的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高，還出現(xiàn)了患者因?yàn)椴涣际录Ｋ幍那闆r。

這種1+1＜2的情況也并不是個(gè)例。

在另一項(xiàng)ADC藥物Teliso-V聯(lián)合O藥治療c-Met陽(yáng)性NSCLC患者的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雖然臨床試驗(yàn)達(dá)到了安全性和抗腫瘤活性的主要目標(biāo)，但聯(lián)合療法在總客觀緩解率上的表現(xiàn)卻并不理想。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Teliso-V+O藥聯(lián)合療法的客觀緩解率僅為7.4%，還不及K藥單藥或者Teliso-V單藥的客觀緩解率。

至于為什么會(huì)出現(xiàn)1+1＜2的結(jié)果，目前尚未有明確答案。

實(shí)際上，對(duì)于二者聯(lián)合用藥的機(jī)制也仍未完全研究清楚，如何讓聯(lián)合用藥發(fā)揮更好的效果還需要更多的探索。

03 誰(shuí)是ADC的良配？有待時(shí)間給出答案

根據(jù)現(xiàn)有ADC藥物的效果來(lái)看，理論上在聯(lián)合療法方面具備多個(gè)改進(jìn)方向，例如增加ADC向組織輸送能力、調(diào)節(jié)抗體靶蛋白表達(dá)、促進(jìn)抗腫瘤免疫等。

也正因此，在免疫抑制劑聯(lián)合療法之外，也有諸多藥企開展其它方向的嘗試。例如，ADC聯(lián)合抗血管生成劑，目前來(lái)看也是聯(lián)合用藥的可行思路。

我們知道，血管生成是實(shí)體瘤增殖的必要過(guò)程，其中內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 更是腫瘤血管生成方面的重要幫兇。

這也會(huì)阻礙ADC藥物向腫瘤組織遞送，從而影響治療效果。所以，抗血管生成藥物和ADC藥物的聯(lián)合用藥，將會(huì)起到1+1大于2的效果：

抗血管生成藥物能夠使腫瘤血管正常化，從而改善ADC向腫瘤組織的遞送，增強(qiáng)ADC的細(xì)胞毒性作用。

目前，已經(jīng)有ADC藥物在進(jìn)行與抗血管生成劑聯(lián)用治療癌癥的臨床試驗(yàn)。

比如Mirvetuximab soravtansine（MIRV），這是ImmunoGen公司開發(fā)的首個(gè)靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物。

在名為FORWARD II的1b期臨床試驗(yàn)中，在FRα陽(yáng)性的患者中評(píng)估了MIRV與VEGF抑制劑貝伐珠單抗聯(lián)合用于卵巢癌的效果。

初步臨床數(shù)據(jù)顯示，6例患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)，總體客觀緩解率為43%；在對(duì)33名FRα高表達(dá)腫瘤患者的亞組分析中，確認(rèn)的客觀緩解率更高為61%。

這一臨床數(shù)據(jù)也初步說(shuō)明，MIRV與貝伐珠單抗的組合對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者具備治療潛力，特別是在腫瘤表達(dá)高水平FRα的患者中。

當(dāng)然，正如上文所說(shuō)，ADC聯(lián)合療法的搭檔選擇方向較多，也不僅限于免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成劑。目前仍有多種ADC搭檔仍然在探索中，ADC聯(lián)合化療也是一個(gè)熱門的搭配。

比如羅氏靶向CD79b的ADC產(chǎn)品 Polivy通過(guò)聯(lián)合化療，Polivy在一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。

與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合療法給患者的無(wú)進(jìn)展生存期帶來(lái)了顯著改善。這也是近年來(lái)，首個(gè)相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)療法出現(xiàn)改善的治療方案。

除此之外，ADC還有一些新穎的搭配。

比如，使用針對(duì)ADC靶點(diǎn)的不可逆激酶抑制劑泛HER抑制劑來(lái)那替尼，與靶向HER2 ADC聯(lián)用，能夠刺激抗原內(nèi)化從而加強(qiáng)ADC的內(nèi)吞作用和活性；

再比如，通過(guò)對(duì)抑制MAPK通路導(dǎo)致受體酪氨酸激酶AXL上調(diào)，從而增強(qiáng)AXL靶向ADC針對(duì)黑色素瘤細(xì)胞系的活性。

但目前圍繞這些聯(lián)合療法的臨床探索較少，還需要更多的臨床驗(yàn)證，才能發(fā)現(xiàn)誰(shuí)是ADC的最好選擇。

換言之，相比于ADC單藥，ADC聯(lián)合療法仍然存在著許多的未知，也存在著更多的可能性。對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，在擁擠的ADC市場(chǎng)想要突出重圍，考慮嘗試開拓ADC聯(lián)合療法，或許也能帶來(lái)意想不到的效果。