文|動脈網(wǎng)
醫(yī)療AI正在滲透輔助生殖行業(yè)。
7月初，輔助生殖AI決策工具CHLOE獲得了歐盟CE認證，歐洲各體外受精生育診所均可應用該工具開展輔助生殖，提高臨床成功率。該產(chǎn)品由以色列人工智能公司Fairtility開發(fā)。
CHLOE是AI醫(yī)學圖像技術(shù)在輔助生殖領域的應用。CHLOE利用計算機對胚胎圖像進行處理、分析和理解，實現(xiàn)對囊胚形成、著床、分裂的自動化預測，并給出胚胎的質(zhì)量排序。
此前，美國人工智能公司Presagen開發(fā)的AI決策工具Life Whisperer Viability也獲得了CE認證，同樣是通過胚胎圖像以非侵入的方式實時評估胚胎活力。
除了Fairtility、Presagen，目前國際上輔助生殖AI公司包括有Alife Health、AiVF、IVF 2.0、Alife health、Future fertility、Kai health等。而在中國，近年來也出現(xiàn)了諸如華艾博越這樣的AI+輔助生殖創(chuàng)新企業(yè)。
無獨有偶，默克中國創(chuàng)新中心也在去年宣布與中國輔助生殖智能化整體解決方案供應商“互創(chuàng)聯(lián)合”合作，共同推進人工智能在輔助生殖領域胚胎觀測系統(tǒng)的開發(fā)與應用。
AI與輔助生殖的加速融合，將為產(chǎn)業(yè)帶來哪些變化？
AI與輔助生殖碰撞的7個維度
輔助生殖成與敗還在“黑匣子”中，AI盡可能控制變量。
輔助生殖的多個環(huán)節(jié)可以被AI賦能。從目前市面上已有的研究來看，AI能夠在卵子質(zhì)量評估、精子質(zhì)量評估、精卵匹配評估、受精卵/胚胎質(zhì)量評估、子宮內(nèi)膜容受性評估等輔助生殖環(huán)節(jié)中發(fā)力。
1、輔助生殖促排及全周期AI管理
用AI替代醫(yī)生的輔助生殖臨床決策與建議。機器學習模擬多種試管嬰兒的簡化及標準化方案，助力輔助生殖流程線上化、智能化。當用戶上傳各類體征數(shù)據(jù)至智能化平臺后，AI將自動生成生殖臨床建議報告，指導臨床推進下一步流程，提高整體輔助生殖的周期效率。
2、卵子質(zhì)量AI評估
AI圖像學習自動評估卵子質(zhì)量。卵子質(zhì)量評估除了人工觀察外，還能夠借助AI技術(shù)通過對卵細胞圖片特征的差異化識別，評估出卵母細胞的發(fā)育潛力。具體來看，這些圖片的差異化特征包括有卵母細胞的紋理特征、卵母細胞的彈性特征、卵母細胞的運動特征等，訓練AI學習與識別卵母細胞狀態(tài)，減少人為檢測的差異性，提高結(jié)果的一致性。
不過，國內(nèi)目前還沒有獲批上市的卵子質(zhì)量AI評估產(chǎn)品。相較于精子質(zhì)量評估，由于卵子的數(shù)量更少，針對卵細胞的研究成本也更高。所以，目前國內(nèi)的卵子質(zhì)量評估主要是通過醫(yī)師顯微鏡觀察下卵子形態(tài)和大小來定。
3、精子質(zhì)量AI評估
計算機輔助精子分析（CASA）是目前精子質(zhì)量評估的主流方式。從上世紀80年代開始，國內(nèi)外就已經(jīng)開始不斷開發(fā)迭代CASA。該方法主要基于計算機圖像處理技術(shù)，為臨床提供有關(guān)精子質(zhì)量的各項指標數(shù)據(jù)。
現(xiàn)有的CASA國外主要有HTM-IVOS系統(tǒng)、SIA系統(tǒng)、Hoben Sperm Tracker系統(tǒng)、Mika系統(tǒng)，國內(nèi)有中科恒業(yè)的ZKPACS-E系統(tǒng)、偉力的WLJY-9000系統(tǒng)等。不過這些產(chǎn)品功能和分析參數(shù)各有差異，難以覆蓋完精子質(zhì)量評估的所有指標。
計算機視覺（CV）是近年來評估精子質(zhì)量極具前景的技術(shù)。CV通過實時觀測精子，跟蹤其自然條件下的運動與狀態(tài)，輔以人工智能算法，分析精子濃度、活力、形態(tài)，從而評估出精子的質(zhì)量水平，具有廣闊的應用價值。
實際臨床上，精子質(zhì)量評估還可以通過流式細胞術(shù)（FCM）等檢測技術(shù)實現(xiàn)。流式細胞儀通過檢測細胞線粒體膜電位（MMP），從而反映精子活力的高低。不過該方法需要對精子進行熒光染色，可能因此改變精子形態(tài)。
整體來看，AI在精子質(zhì)量評估上的應用與發(fā)展是最快的。
值得一提的是，去年廣東還上線了全國首個人工智能供精人性化匹配系統(tǒng)，患者在互盲原則的基礎上可以智能匹配體形、膚色、頭發(fā)特征、臉型、鼻梁、單雙眼皮、虹膜顏色、嘴唇等容貌特征。
4、自動授精與精卵結(jié)合
將受精卵結(jié)合的過程自動化。
AI機器人替代人工操作體外精卵結(jié)合。AI算法配合自動化硬件設施，通過微米級機器人針頭和微流控等技術(shù)將精子注入卵子中，將過往需要豐富操作經(jīng)驗的醫(yī)生才能進行體外授精，變成AI機器人自動操作。
5、胚胎培養(yǎng)及質(zhì)量AI評估
胚胎篩選是試管嬰兒的精髓。
雖然目前公認最好的胚胎篩選方式是三代試管的遺傳學檢測（PGT），但是在實際的臨床中，三代試管不僅價格昂貴，而且我國對三代試管的適用人群進行了門檻限制。大多數(shù)進行一代/二代試管的不孕不育患者，依然是通過醫(yī)師對胚胎形態(tài)上的人為評估，判斷其發(fā)育情況。
所以，基于胚胎形態(tài)學進行的胚胎質(zhì)量AI評估仍然具有應用前景。這也正是不少海外人工智能企業(yè)重點聚焦細分賽道——胚胎質(zhì)量AI評估。如已經(jīng)獲批的CHLOE與Life Whisperer Viability，它們都是基于胚胎形態(tài)學，訓練AI捕捉更多肉眼難以察覺的胚胎細節(jié)特征，從而評估胚胎質(zhì)量。
時差成像系統(tǒng)（TLS）讓胚胎質(zhì)量AI評估變得更加可行。TLS是一種Time-lapse延時攝影技術(shù)，通過瞬時曝光連續(xù)拍攝對胚胎體外發(fā)育過程進行全程監(jiān)控，其觀測儀具有較高的分辨率，并能與胚胎培養(yǎng)裝置整合，保證胚胎發(fā)育環(huán)境的穩(wěn)定。TLS記錄著了胚胎受精、分裂與發(fā)育的整個過程，實時跟進胚胎動態(tài)發(fā)育情況，如果再輔以AI算法，即可自動挑選出最優(yōu)質(zhì)的胚胎。
6、移植時子宮內(nèi)膜的AI分析
將胚胎移植回體內(nèi)前，對子宮內(nèi)膜狀態(tài)進行AI分析。
大數(shù)據(jù)建模，AI分析子宮內(nèi)膜多種要素與胚胎生長發(fā)育的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，找到最合適的移植窗口。通常先需要對子宮內(nèi)膜的受容性、微生物狀態(tài)等關(guān)聯(lián)要素進行檢測，然后AI分析檢測結(jié)果，精準指導個體化胚胎移植。
7、輔助生殖結(jié)果的AI預測
建立輔助生殖治療結(jié)果的AI預測模型。輸入包括精子形態(tài)特征、卵母細胞質(zhì)量分級信息、男/女性患者的臨床信息等多模態(tài)數(shù)據(jù)，預測臨床妊娠結(jié)果。
交叉賽道掘金的兩類玩家
“AI滲透進輔助生殖領域大部分是降維式的?！?/p>
輔助生殖與AI的融合有兩種形式：一，由輔助生殖企業(yè)“內(nèi)生”而來；二，由人工智能企業(yè)技術(shù)應用場景的“外生”而來。一位不愿具名的輔助生殖AI企業(yè)創(chuàng)始人表示，目前輔助生殖領域中的AI大多是由人工智能企業(yè)的向外延展應用產(chǎn)生，這種技術(shù)應用場景的轉(zhuǎn)移，對輔助生殖行業(yè)來說是“降維式”的。
掘金輔助生殖市場的人工智能公司
AIVF：輔助生殖全周期智能化管理平臺
以色列人工智能企業(yè)AIVF搭建了一個服務于輔助生殖的SaaS平臺EMA，平臺應用AI技術(shù)協(xié)助胚胎評估并提升IVF診所的運營效率。
據(jù)AIVF的臨床研究結(jié)果，EMA平臺的執(zhí)行速度比診所的胚胎學家快50倍，準確率高48%。該產(chǎn)品已經(jīng)獲得CE認證，且該公司也在今年6月完成了2500萬美元的A輪融資。
Presegen：胚胎質(zhì)量及遺傳學評估
美國人工智能公司Presegen旗下輔助生殖研發(fā)部門Life Whisperer開發(fā)了兩款非侵入性的胚胎質(zhì)量AI評估工具Life Whisperer Viability與Life Whisperer Genetics。Life Whisperer Viability可以評估胚胎的活力與臨床植入后懷孕的可能性；Life Whisperer Genetics則可以判別胚胎遺傳信息的整倍體與否。
也就是說，Life Whisperer Genetics存在替代三代試管PGT-A檢測的可能性。例如，在對于像德國等不允許進行侵入性基因測試的國家，Life Whisperer Genetics是一個更好的三代試管PGT-A的替代方案，且節(jié)省了患者的時間與金錢。據(jù)悉，該產(chǎn)品已經(jīng)獲得CE認證，并在全球40多個國家應用落地，配合同公司研發(fā)的Life Whisperer Viability，提供更全面的胚胎質(zhì)量評估。
對比侵入性PGT-A，Presegen首席醫(yī)學科學官Sonya Diakiw博士表示：“因為Life Whisperer Genetics評估僅基于圖像，它本身檢測準確性可能不如PGT-A。但我們也發(fā)現(xiàn)，PGT-A檢測結(jié)果也可能是變化的，因為它們?nèi)Q于被測試的胚胎樣本。PGT-A僅檢測了總共大約200個細胞中的5個細胞，因此它并不總能代表整個胚胎。Life Whisperer Genetics是對遺傳完整性的全胚胎評估，不需要任何侵入性操作，可優(yōu)先用于胚胎體外篩選中。”
Fairtility：胚胎質(zhì)量評估
以色列人工智能公司Fairtility開發(fā)的胚胎質(zhì)量評估工具CHLOE應用了TLS系統(tǒng)，將傳統(tǒng)胚胎培養(yǎng)觀察方法的5個數(shù)據(jù)點提升到420萬個數(shù)據(jù)點。
從研究的數(shù)據(jù)量來看，2017年至2020年間，CHLOE“學習了”6748個延時視頻，具體包含5392個卵裂胚胎、3763個囊胚、877個已知持續(xù)妊娠結(jié)局的單胚胎移植（SET）、306個整倍體SET和25個已知持續(xù)妊娠結(jié)局的鑲嵌型染色體胚胎，以量化定量和定性形態(tài)動力學、CHLOE植入評分和CHLOE囊胚評分和整體SET后的臨床結(jié)果，使用AUC（曲線下面積）度量指標預測囊胚和植入評分功效的臨床結(jié)果。
主要評估結(jié)果包括分裂胚胎的囊胚形成評分、植入前胚胎整倍體預測評分、臨床妊娠和持續(xù)妊娠率評分等。
德適生物：人類染色體AI分析系統(tǒng)
德適生物開發(fā)了一套人類染色體AI分析系統(tǒng)AutoVision，目前已經(jīng)完成了國家藥品監(jiān)督管理局的產(chǎn)品注冊和歐盟CE認證。
德適生物自主研發(fā)的AutoVision人類染色體AI分析系統(tǒng)是一套全自動智能一體化染色體分析工作臺，可以應用于輔助生殖夫妻、血液腫瘤人群、職業(yè)病體檢人群、健康備孕人群的染色體疾病檢測。
AutoVision系統(tǒng)“學習”百萬量級的染色體數(shù)據(jù)從而辨別染色體，輔助醫(yī)生診斷數(shù)千余種遺傳疾病。與傳統(tǒng)染色體分析相比，AutoVision替代了繁瑣的人工操作，完成一位患者的核型分析時間節(jié)省了約20倍，單條染色體識別準確率達99.6%，分析結(jié)果更放心，分析工作更直觀。
創(chuàng)新“AI+”的輔助生殖企業(yè)
華艾博越：輔助生殖全周期智能化管理平臺
華艾博越對標AIVF，也搭建了一套輔助生殖全周期智能化管理平臺。公司將國內(nèi)最新輔助生殖臨床方案與AI、醫(yī)療器械相結(jié)合，實現(xiàn)輔助生殖全周期的智能化管理。
華艾博越研發(fā)的IVF-SOP AI智能輔助決策系統(tǒng)旨在全面輔助生殖醫(yī)生實現(xiàn)降調(diào)促排過程的智能化和標準化。該系統(tǒng)主要基于機器學習模擬多種試管嬰兒的簡化和標準化方案，然后讓用戶手機端上傳各類體征數(shù)據(jù)資料后，AI自動生成輔助生殖臨床建議報告。
貝康醫(yī)療：智能化精子質(zhì)量分析儀
貝康醫(yī)療推出的“智能化精子質(zhì)量分析儀”搭載AI無損精子質(zhì)量分析技術(shù)，可實現(xiàn)對精子全自動、高通量、無損、實時且高準確性的質(zhì)量評估。
該精子質(zhì)量分析儀通過自動聚焦高速動態(tài)成像系統(tǒng)，全方位拍攝精子在自然狀態(tài)下的運動和形態(tài)。再通過多精子同步追蹤算法，對活體精子視頻中的每條精子做動態(tài)追蹤，全面捕獲精子多方位的形態(tài)圖像。結(jié)合AI算法，挑選出活動力好且形態(tài)好的精子。
億康基因：子宮內(nèi)膜受容性及微生物檢測分析
億康基因推出的子宮內(nèi)膜受容性檢測（ERT）與子宮內(nèi)膜微生物檢測（EMT）都是基于大數(shù)據(jù)建模，應用AI分析子宮內(nèi)膜的受容性與微生物菌群狀態(tài)，為胚胎找到最適合的種植窗口。
先讓機器學習模擬子宮內(nèi)膜上皮細胞基因表達譜變化與子宮內(nèi)膜受容性周期變化的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，再通過NGS檢測獲得子宮內(nèi)膜基因檢測結(jié)果，最后通過AI分析出具結(jié)果報告，指導臨床胚胎植入。微生物檢測亦然，檢測子宮內(nèi)膜微生物多樣性以及各種微生物占比，判斷子宮內(nèi)膜微生物平衡狀態(tài)，指導益生菌治療，使子宮內(nèi)膜微生物狀態(tài)達到最佳。
女媧生命：DNA甲基化圖譜AI智能分析
女媧生命推出的胚胎DNA甲基化篩選技術(shù)PIMS也應用了AI技術(shù)在其中。
女媧生命積累數(shù)千個胚胎的百萬個特定關(guān)鍵區(qū)域甲基化信息，對全基因組表觀遺傳疾病進行篩查，并采用AI算法來精準預測胚胎發(fā)育潛能，實現(xiàn)優(yōu)中選優(yōu)。其檢測結(jié)果除了能夠反映DNA甲基化水平，還能夠同時檢測到胚胎染色體拷貝數(shù)變異（PGT-A），再結(jié)合AI智能算法對胚胎發(fā)育質(zhì)量進行精準篩查與全面優(yōu)選，為輔助生殖醫(yī)學帶來了新的技術(shù)理論和解決方案。
Mojo：從精子檢測到AI自動化精子注射
法國生育技術(shù)公司Mojo主營精子質(zhì)量檢測的居家產(chǎn)品。不過根據(jù)相關(guān)消息披露，該公司也在開發(fā)一款Mojo Inject機器人，以實現(xiàn)精子注射的自動化。
輔助生殖AI落地，需要解決的幾點問題
AI深度賦能輔助生殖還有幾年路要走。
整體來看，相較于肺結(jié)節(jié)、眼底、制藥、醫(yī)院信息化等領域成熟的AI應用，聚焦于“胚胎”的人工智能滲透率還偏低，國內(nèi)目前還未有新一代輔助生殖AI產(chǎn)品獲批，不少創(chuàng)新探索都還停留在科研階段。
以CHLOE為例，國內(nèi)同源的科研探索早已開始。2019年第二十一屆重慶市輔助生殖醫(yī)學會議上，重慶市婦幼保健院主任醫(yī)師黃國寧就曾講到“重慶市婦幼保健院投用了超過40臺時差顯微鏡24小時不間斷對培養(yǎng)箱中的胚胎進行圖像采集，通過時差顯微鏡記錄、監(jiān)測動態(tài)影像，從這里得到‘胚胎’大數(shù)據(jù)，成為了AI檢測胚胎染色體異常的‘學習題庫’”。從數(shù)據(jù)量上看，該研究數(shù)量已經(jīng)遠遠超越了“CHLOE”的數(shù)據(jù)量。
在更早的2018年，錦奇醫(yī)療董事長張錦霞女士受邀在中歐國際工商學院舉辦的一次“關(guān)于人工智能的應用”講座中，就對AI在輔助生殖技術(shù)中的應用進行了展望，其中一個方面講的就是基于Time-lapse技術(shù)的胚胎AI篩選。
即便如此，錦奇醫(yī)療錦奇醫(yī)療董事長助理張佩告訴動脈網(wǎng)，公司在2018年并未在輔助生殖AI方面進行布局，而是聚焦于輔助生殖醫(yī)療模式的創(chuàng)新，“輔助輔助生殖——衛(wèi)星診所+生殖中心”、“超級醫(yī)院——線下連鎖診所+線上互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院+供應鏈系統(tǒng)”。究其根本，錦奇醫(yī)療董事長助理張佩分享了公司的幾點考慮：
一、國內(nèi)大多數(shù)輔助生殖中心缺少應用“CHLOE”等AI程序的硬件配套。應用CHLOE的基礎是生殖中心必須配備TLS時差成像系統(tǒng)，市面上現(xiàn)有的TLS機器如新加坡Esco公司的Miri、瑞典Vitrolife公司的EmbryoScope、澳大利亞Genea公司的Geri其單臺價格都在百萬級別，一臺機器所能容納的胚胎數(shù)量更是有限，生殖中心采購能力有限。
二、國內(nèi)時差成像系統(tǒng)（TLS）缺乏明確的收費條目。TLS更多的是一種科研用途、宣傳亮點。院方應用TLS+AI究竟如何收費？如何定價？目前來看，國內(nèi)還沒有形成“CHLOE”等AI產(chǎn)品應用的土壤。
所以，在國內(nèi)輔助生殖AI要考慮的不僅是技術(shù)的開發(fā)，更要考慮到AI技術(shù)的應用。即便“CHLOE”等AI產(chǎn)品在國內(nèi)研發(fā)成功，短時間內(nèi)也很難在輔助生殖市場得到應用。
另一方面，輔助生殖更是一個技術(shù)迭代飛速的行業(yè)，企業(yè)創(chuàng)始人舉例道：同樣對精子進行質(zhì)量評估，臨床是看精子的動力還是精子的形態(tài)？后面我們又發(fā)現(xiàn)精子質(zhì)量評估還要看染色體、要看DNA碎片等等，技術(shù)迭代實在是太快了，如果AI公司研究的基礎依舊是站在精子動力與形態(tài)上進行評估，那就是落后會被淘汰的產(chǎn)品。
簡而言之，就是輔助生殖AI公司如何保證算法迭代速度能夠跟上輔助生殖技術(shù)更新的頻率？如果一家人工智能公司只是將AI技術(shù)單純應用到了輔助生殖領域，那么未來它只能是服務的工具，永遠不可能搶“內(nèi)生”的飯吃。
這一觀點在多家從事輔助生殖胚胎分子診斷的公司身上得到了印證，“雖然目前胚胎檢測的主流方法是形態(tài)學，但形態(tài)學并不能全面地評估胚胎質(zhì)量，可能一些‘歪瓜裂棗’的胚胎，最終篩查結(jié)果反而是好的。而近年來隨著貝康醫(yī)療等三代試管供應商的教育，逐步一些反復流產(chǎn)或者高齡人群開始使用染色體篩查，如女媧生命等更進一步基于胚胎表觀遺傳學的檢測也開始了，這些都不再是形態(tài)學、影像學的層次了，而是更深層次的分子診斷。不過，分子診斷仍有很多需要精進和積累的地方，更加精準是生命科學追求的方向。”
輔助生殖是一個相較新的行業(yè)，其發(fā)展至今不過40年，許多新技術(shù)都還在研究中，產(chǎn)業(yè)對AI技術(shù)的依賴程度自然不高。AI進場之前，更要關(guān)注到輔助生殖技術(shù)本身，如新促排藥物的研發(fā)、新胚胎冷凍技術(shù)、新冷凍胚胎復蘇技術(shù)、新胚胎篩查技術(shù)，甚至人造子宮等技術(shù)的發(fā)展等。與其“外生”來的AI技術(shù)，我們更期待有輔助生殖技術(shù)底蘊的“內(nèi)生”公司在AI技術(shù)上的創(chuàng)新發(fā)展。