文|創(chuàng)瞰巴黎 Andrew Steele
編輯|Caroline Liang
一覽：
- 科學(xué)家對衰老的生物學(xué)原理的理解已經(jīng)達到了空前的高度。更振奮人心的是，他們還提出了種種關(guān)于延緩衰老，甚至逆轉(zhuǎn)衰老的潛在方案。
- 端粒酶研究曾是衰老研究中最主要的領(lǐng)域之一，其基本理念是延長染色體端粒，讓細胞“重返青春”。
- 另一個抗衰老的理念是清除人體內(nèi)的衰老細胞，以延長人類的壽命和健康年限。
- 第三個理念是細胞重新編程，既提取任意人體細胞轉(zhuǎn)化為多能干細胞，以代替受損的細胞。
大部分人認為，衰老是人生不可避免的一部分。伴隨著時間的流逝，是衰老這一生理過程永不停歇的步伐，一個人年齡每增長一歲，死亡率便上升10%。人到老年，容易患上癌癥、老年癡呆等各種疾病，體力大不如前，聽力、視力、記憶力都會下降，還會有許多其他的表現(xiàn)。
但是，衰老不再是我們想象中那不可避免的灰暗未來?？茖W(xué)家對衰老的生物學(xué)原理的理解已經(jīng)達到了空前的高度1。更振奮人心的是，他們還提出了種種關(guān)于延緩衰老，甚至逆轉(zhuǎn)衰老的潛在方案。
以下是最值得我們關(guān)注的三種方案，也許有一天，其中一個就能讓你“返老還童”。
01 端粒酶：重振DNA生機
端粒研究是衰老研究中最廣為人知的領(lǐng)域。端粒是位于細胞染色體末端的保護性結(jié)構(gòu)。人體中的細胞總是在不斷地分裂。皮膚組織細胞、血液細胞、消化道上皮細胞等都會因頻繁的使用而老化，需要被新的細胞替代。而細胞分裂的代價就是端?？s短。每分裂一次，端粒都會縮短一些。
一個人存活的時間越長，細胞分裂的代數(shù)則越多，細胞內(nèi)端粒的平均長度也就越短。端粒的長短不僅能間接反映一個人的年齡，與身體的衰老似乎也存在著某種因果關(guān)系。端粒越短，就越有可能患上老年疾病。針對同卵雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，一對雙胞胎中端粒較短者的壽命往往更短。
因此，上世紀90年代發(fā)現(xiàn)的端粒酶讓科學(xué)家們興奮了一陣子。端粒酶能延長端粒，有人認為它也許能讓細胞恢復(fù)青春。遺憾的是，端粒酶作為“長生不老酶”的名聲沒維持多久。在小鼠體內(nèi)的實驗發(fā)現(xiàn)，端粒酶的確能讓細胞分裂的代數(shù)大大增加，但代價是極大地提升了一種致命疾病的發(fā)病率。這種疾病以細胞失控分裂為主要特征，它，就是癌癥。
幸運的是，端粒酶作為抗衰老療法的研究并未被徹底拋棄。在過去的10-15年間，研究發(fā)現(xiàn)端粒酶若與抗癌療法并用，或者間歇性使用（而非像早期實驗?zāi)菢舆B續(xù)使用），可以延長小鼠的壽命。
未來，這些理念的進一步驗證需要人體實驗。
02 清除人體衰老細胞
當我們的外表隨著年齡變得滄桑，體內(nèi)的細胞也在不斷老化，其中有部分會變成“衰老細胞”，而它們的這一轉(zhuǎn)變會加速整個身體的衰老。人們發(fā)現(xiàn)，衰老細胞不是人體衰老的無辜旁觀者，并不像生日蛋糕上的蠟燭一樣僅反映你的年齡。它們會釋放多種有害分子，增加心臟病、癌癥、認知能力衰退等一系列疾病和癥狀的概率。
好消息是，我們并非束手無策。對于衰老細胞，科學(xué)家已研究出了多種清除的方式，且不傷害到身體其他部位的細胞?，F(xiàn)在開發(fā)得最成熟的是衰老細胞清除藥物，于2015年問世5，有幾種已進入人體臨床試驗階段。
2018年的一項研究6探索了老年小鼠服用此類藥物的多重效果。實驗中的小鼠不僅壽命延長了，身體也變得更年輕了——它們得病的概率降低、體力不再虛弱（研究者把小鼠放進專門定制的小型健身房里，讓它們上跑步機、走鋼絲、爬鐵絲，以測量它們的體力）、認知力得到提升，甚至皮毛也更有光澤！這說明身體衰老的許多（甚至全部）表現(xiàn)，都是由衰老細胞造成的，也意味著清除衰老細胞可以預(yù)防多種疾病。
當前有二十多家藥企正在開發(fā)面向公眾出售的衰老細胞清除產(chǎn)品7，有藥物、有肽、還有刺激免疫系統(tǒng)進行自主清除的物質(zhì)。產(chǎn)品的多樣性意味著即使某項開發(fā)失敗，仍然有許多其他的可能性可供探索。這同時也意味著衰老細胞清除藥很有可能成為史上首例有效的抗衰老藥物。
03 細胞重新編程：讓生物鐘倒流
細胞重新編程聽起來像科幻小說里的名詞，而它的具體內(nèi)涵比名稱聽起來更玄幻。它是衰老生物學(xué)當下最受矚目的理念，對提升人類健康有巨大潛力?，F(xiàn)在的關(guān)鍵在于，能否將實驗室的研究成果轉(zhuǎn)化為具有實用價值的醫(yī)療技術(shù)呢？
細胞重新編程技術(shù)誕生于00年代中葉8。當時，日本科學(xué)家山中伸彌在研究胚胎細胞分化的機理：是什么促使它們分化成各種各樣的細胞，構(gòu)成心臟、皮膚、大腦等器官？他發(fā)現(xiàn)只要引入四個轉(zhuǎn)錄因子（“山中轉(zhuǎn)錄因子”），就能誘導(dǎo)人體內(nèi)的任何細胞變回多功能干細胞，再次具備分化為各類體細胞的潛力。也就是說，利用這一技術(shù)，從你的手臂上隨意提取一個上皮細胞，就能將它“重新編程”為多功能干細胞，分化為任何你想要的細胞類型。
2012年，山中伸彌因?qū)毎鼐幊碳夹g(shù)的研究，獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。也正是在那時，人們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)生成多功能干細胞的過程可以顯著地逆轉(zhuǎn)細胞的衰老。誘導(dǎo)的過程不僅讓細胞返回未分化的狀態(tài)，還能降低細胞的生理年齡，在多項指標上變得更健康、更年輕。
把人體所有的細胞都變成干細胞顯然是不行的（要我把腦細胞變成干細胞，我可不干！），但如果間歇性地給細胞引入山中轉(zhuǎn)錄因子，就能做到既不讓它分化，又降低它的生理年齡9。研究者對患有會導(dǎo)致早衰的疾病的小鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)這一做法的確能改善小鼠的健康，并促使成年小鼠體內(nèi)部分組織的重生。而正常情況下，此類組織重生只可能在小鼠胚胎中發(fā)生，不可能出現(xiàn)在成年小鼠身上。
細胞重新編程技術(shù)潛力巨大，以至于吸引了亞馬遜創(chuàng)始人杰夫·貝佐斯聯(lián)手多名億萬富翁，斥資30億美元投資創(chuàng)辦了阿爾托司實驗室（AltosLabs）10專攻該技術(shù)，讓細胞重新編程一躍登上新聞頭條。阿爾托司實驗室匯聚了全球細胞重新編程領(lǐng)域的頂尖學(xué)者，包括山中伸彌，力圖將小鼠實驗的積極成果轉(zhuǎn)化為人類健康的福音。在實驗室里轉(zhuǎn)基因小鼠身上得到證實的手段，能否順利變成造福普通人的技術(shù)？30億美元的成果，我們拭目以待。
參考資料：
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S. E. Artandi et al., Constitutive telomerase expression promotesmammary carcinomas in aging mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99,8191–8196 (2002)
Researchers cure lung fibrosis in mice with a single gene therapy –Lifespan.io
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K. Takahashi, S. Yamanaka, Induction of pluripotent stem cells frommouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.Cell. 126, 663–676 (2006).
A. Ocampo et al., In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks byPartial Reprogramming, Cell 167, 1719–1733.e12 (2016)
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