文|動脈橙果局

George Church教授或許是哈佛大學商業(yè)化最成功的科學家之一。他是人類遺傳學和生物技術領域的權威科學家，他以在基因組測序、基因編輯、合成生物學，以及神經(jīng)科學的科研貢獻而享譽全球。

同時，他也是個人基因組學和合成生物學的開創(chuàng)者。他對產(chǎn)業(yè)的貢獻包含了人類基因組學、綠色化學和清潔能源等。

他在1984年參與啟動了20世紀人類最偉大的幾乎之一“人類基因組計劃”，并于1986年加入哈佛醫(yī)學院，他現(xiàn)在是哈佛醫(yī)學院遺傳學教授，也是哈佛大學懷斯生物靈感工程研究所的創(chuàng)始成員。

在40余年的研究生涯中，Church成為了基因組工程、再生醫(yī)學、合成生物學等領域金字塔頂端的科學家，開創(chuàng)了復用分子等概念，并在新技術轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化上有著卓越成就。

他在生命科學領域累積發(fā)表了超過400篇學術論文，并擁有95項專利，諸多突破性創(chuàng)新也成為了Editas Medicine（基因治療）、 Gen9bio（合成DNA）等知名生物技術新銳的基礎。這些公司正在將這些創(chuàng)新技術應用于醫(yī)學診斷、創(chuàng)新療法以及合成生物學中。

01 被退學的天才

1954年8月，這位偉大的遺傳學先驅(qū)出生于佛羅里達州的麥克迪爾空軍基地。他上過公立學校，也上過天主教學校，但他認為這兩個系統(tǒng)的教育資源都比較貧乏。

不滿足學校課程的Church閱讀了大量書籍，他尤其喜歡科學類。10歲左右，Church就自己建造了一臺模擬計算機。

他的繼父是一名醫(yī)生，受他的影響，Church也對生化科學有著濃厚興趣。繼父的醫(yī)藥包里有各類藥物，幼時的Church對此充滿好奇。

他找來一些蝌蚪分成兩組，將藥片碾碎加入其中一組的水里，觀察對比兩組蝌蚪的生長情況。最終，他發(fā)現(xiàn)激素能夠在一定程度上加速蝌蚪的生長，并把結(jié)果展示在生物課上。

高中時，Church第一次離開佛羅里達州，他被送到了馬薩諸塞州安多弗的菲利普斯學院讀書。

Church在宿舍里養(yǎng)了一堆食肉植物，并想通過澆灌赤霉素把它們變成龐然大物；他用達特茅斯學院的共享電腦自學計算機知識；還在完成化學課程后被允許獨立進入化學實驗室，繼續(xù)對化合物進行探索。

這段經(jīng)歷對他的大學生涯有著持續(xù)影響，在1972年進入杜克大學后，Church選修了許多研究生和獨立學習的課程，并在2年內(nèi)完成，順便還參加了麻省理工學院的量子物理學暑假課程。

1973年，Church進入Sung-Hou Kim的晶體學實驗室，在這里，他“終于找到了計算機與生物學的交集”。出于對物理、數(shù)學、生物學、化學和計算機等科學強烈的好奇心，他在杜克大學的第二年和最后一年都泡在那兒。

Church曾這樣回憶這段時光：“Kim幾乎把我以同輩相待，他能夠注意到我身上的閃光點，這些是別人沒有發(fā)現(xiàn)的?！?/p>

對科研的執(zhí)著讓Church決定繼續(xù)讀研究生，由于覺得自己還年輕也不成熟，他認為自己應該繼續(xù)呆在同一個學校，申請了杜克大學的微生物博士。

這期間，他依舊呆在Kim的實驗室，并很快發(fā)表了五篇文章。一年后，Church改讀生化博士。但不久之后，他卻遭遇了人生的第一個低谷——Church被學校退學了。

退學的原因是由于沒有去上課，Church生化和微生物兩門課掛了科。但Church認為這些課程都已經(jīng)學過了，沒有必要再去重復一遍。導師Kim曾試圖說服學校讓Church留下，但終究無果。

多年后，《國家地理》高級編輯彼得·米勒在系列節(jié)目《創(chuàng)新者》中這樣評價：“作為杜克大學的一名研究生……他用x射線結(jié)晶學研究了“轉(zhuǎn)移”RNA的三維結(jié)構，該RNA對DNA進行解碼，并將指令傳遞到細胞的其他部分。這是一項開創(chuàng)性的研究，但Church每周在實驗室花費的時間高達100小時，以至于他（1975年秋天）忽略了其他課程?！?。

“我喜歡做研究，但不喜歡上課，因為我本科的時候已經(jīng)學過了，”談及這段經(jīng)歷，Church曾多次這樣回憶。

02 一場測序技術的革命

好在Kim并沒有放棄他，他讓Church繼續(xù)呆在實驗室做技術員。在Church意志消沉，打算就這樣過一輩子時，也是Church鼓勵他：“我不認為你會止步于技術員，你有很多想法，理應在去申請研究生”。

但Church對這些話半信半疑，他覺得一個被杜克大學退學的人怎么再去申請研究生。于是他糊弄的只填了哈佛大學分子生物學博士的申請書，沒有抱太大希望的等待著。即使在多年后，Church依然對自己能夠進入哈佛大學的博士課程感到驚訝。

在進入哈佛大學讀博前的那個夏天，Church呆在波士頓看分子生物學論文和計劃實驗。那時他就已經(jīng)在構思改良DNA測序技術，并決定要加入了諾貝爾獎得主Walter Gilbert的實驗室。

博士期間，Church研究了聚合酶測序法，并開發(fā)了一些最早的測序儀，掀起了下一代測序的革命。

往后的幾十年，Church一直在哈佛大學任教、科研。他的研究成果為基因組測序和基因編輯奠定了發(fā)展基礎，并基于這些基礎研究開創(chuàng)了基因測序、合成生物學及腦科學等大熱領域的顯赫。在這里，他開啟了屬于自己的生命科學時代。

1985年，生命科學領域發(fā)起了一項宏偉的計劃——“人類基因組計劃”。這是一項跨國跨學科的科學探索工程，其宗旨在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個堿基對組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的最終目的。Church是這一計劃的發(fā)起人之一。

此外，Church還和Walter Gilbert共同發(fā)明了直接基因組測序發(fā)，奠定了二代測序技術發(fā)展的基石。這些技術在2005年開始影響規(guī)?；瘻y序。

不僅如此，Church也是納米孔測序技術的發(fā)明人之一，他目前在Illumina、Danaher Corporation、羅氏診斷、太平洋生物科學等幾乎所有的大型測序公司擔任顧問。毫不夸張的說，他是下一代測序的重要奠基人。

第二代測序儀誕生使得測序成本下降形成“超摩爾定律”之勢，Church便開始推動個人基因組的普及。

他在2005年啟動了個人基因組計劃（PGP)希望能從全球招募10萬個體，通過對基因數(shù)據(jù)的共享，來回答一個問題——人類為什么會罹患各類疾病，或者不會得某些疾病。

達成這一目標的關鍵是數(shù)據(jù)的整合與共享。目前參與該計劃的國家包括美國、加拿大、英國、奧地利，以及中國。據(jù)了解，該計劃是目前全球唯一開放人類基因組和特征數(shù)據(jù)集。

他分別在2014年和2018年參與創(chuàng)立了Veritas Genetics和Nebula Genomics，旨在通過測序技術、區(qū)塊鏈等技術讓更多人從基因組數(shù)據(jù)中受益。

2004年開始，Church和團隊開始致力于DNA合成與組裝的研究，并開發(fā)了用于組合文庫和大型基因組片段的DNA陣列（又名DNA芯片）組裝的合成器。

基于在人類基因組計劃、測序技術，以及DNA合成與組裝領域的卓越貢獻，他在2012年當選美國國家工程院院士。

03 第三代基因編輯重要奠基人，引領合成生物學時代

Church還是“基因工程”的開創(chuàng)者之一。

他在1997年開始研究普通同源重組或序列特異性核酸酶技術，并在Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發(fā)現(xiàn)的CRISPR/Cas9技術上進行優(yōu)化，開發(fā)了多重自動基因組工程技術（MAGE）。

區(qū)別于一次僅改造一個基因的技術，MAGE可對細胞染色體上的多個基因或位點進行修飾，方式也是多樣的，可以是插入、錯配或缺失?；谶@一技術，Church和團隊進行了多項應用研究，為后續(xù)合成生物學、細胞治療、異種移植等領域的發(fā)展奠定了基礎。

2013年，他的團隊首次實現(xiàn)了大腸桿菌基因組的重新編碼，他們進一步改造了E. coli菌株，使得E. coli菌株能夠產(chǎn)生一種本身不能合成、且自然界中不存在的氨基酸。

幾十年里，科學家們?yōu)榱嗽诘鞍踪|(zhì)中加入非天然氨基酸進行了各種嘗試，基因密碼子拓展技術就是其中一種探索，通過定點插入非天然氨基酸，可以拓展藥物設計空間，可以突破傳統(tǒng)大分子藥物研發(fā)的現(xiàn)有模式，是一種極具潛力的革命性技術。

2017年，基于在合成生物學和基因編輯領域的研究，Church實驗室孵化出了一家叫做GRObio的初創(chuàng)公司。該公司重新編碼了大腸桿菌的基因組，使這些細菌能夠通過使用非天然氨基酸產(chǎn)生蛋白質(zhì)，目前已獲得3120 萬美元的投資。

iPS重編程在構建疾病模型和新藥開發(fā)中有著很高的應用價值，成為近幾年的研究熱點。Church是人類誘導多能干細胞（hiPS）研究領域最領先的研究人員之一。

他在2014年領導團隊在人iPS細胞中進行了CRISPR基因編輯研究，通過將全基因組測序和靶向深度測序結(jié)合起來，評估了Cas9編輯iPS細胞時的脫靶效應，還鑒定了一個影響Cas9特異性的單核苷酸變異（SNV）。

除了基于人的研究外，Church還利用基因編輯技術在動物研究中進行了更多前沿而大膽的嘗試。2015年，Church通過CRISPR 基因編輯成功將長毛象基因片段復制到一頭亞洲象的基因組中。

科學家們通過冷凍猛犸象標本獲得其基因片段（包括耳朵、皮下脂肪和毛發(fā)屬性等信息），在將這些片段拼接到亞洲象皮膚細胞的DNA中。這一實驗標準著猛犸象自滅絕以來，其基因首次在功能層面上活躍。

但Church表示，“僅僅改變DNA并沒有什么意義。我們想讀出表型?！?/p>

為了做到這一點，該團隊計劃進行進一步的研究，嘗試將雜交大象/猛犸象的皮膚細胞變成可以在人工子宮中生長的雜交胚胎。2021年9月13日，Church成立了Colossal，該公司試圖利用遺傳密碼來恢復毛猛犸象。

不過，猛犸象遺骸已歷經(jīng)萬年，細胞核早已受損。所以嚴格意義上說，所謂的 “復活”，只能是 “產(chǎn)生新的個體，其基因中含有猛犸象的某些性狀”。目前， Colossal已宣布獲得了1500萬美元種子輪融資。

他還參與了多重DNA用途的發(fā)現(xiàn)工作，包括弱相互作用大質(zhì)量粒子（WIMP）暗物質(zhì)探測器、抗癌“納米機器人”，以及密度超過傳統(tǒng)磁盤驅(qū)動器100萬倍ID數(shù)字數(shù)據(jù)存儲策略。通過聚合酶的的作用，DNA可以用來感知和存儲光子、核苷酸或離子的變化。

04 “腦科學”計劃的誕生

Church還是腦科學計劃的提出者之一。

在2011年9月英國的一次贊助會上，Church和卡夫利基金會的哥倫比亞大學科學家Rafael Yuste提倡：通過廣泛、協(xié)調(diào)一致的努力來開發(fā)一項新技術，用于追蹤人類大腦的功能連接活動，最終可以達到測量每一個神經(jīng)元活動的水平。

盡管一些與會者持懷疑態(tài)度，但該倡議最終還是形成了一本白皮書，由卡夫利基金會科學家項目副主席Miyoung Chun主導推廣活動。同年12月，他們在NIH、DARPA和白宮科技政策辦公室（OSTP）舉行了一系列會議。

2012年，這個六人團隊在《神經(jīng)元》雜志發(fā)表了關于項目的研究目的和細節(jié)，并說明項目將逐步從繪制果蠅等簡單模型生物的大腦活動圖譜發(fā)展到制作如小臭鼩等擁有月100萬個神經(jīng)元的生物大腦圖譜。

他們強調(diào)，人類大腦活動圖譜是這一項目的最終目標，但這并非近期目標。

這一年7月，根據(jù)OSTP提出要像人類基因組計劃那樣在科學和科技領域具有重大挑戰(zhàn)性的要求，Church以及其他文章的合著者，以及聯(lián)邦機關的官員（尤其是OSTP政策司副司長Tom Kali)多次對話后，對此前提議進行了修改，將項目更多關注點放在對于人類的適用性上。OSTP和NIH的參與使得該課題向著更具有社會意義的方向轉(zhuǎn)變。

2013年，奧巴馬宣布啟動名為“通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術開展大腦研究”計劃，這一計劃源于六人團隊上一年提出的“大腦活動地圖（Brain Activity Map）”。

該項目從最初提議開發(fā)一種研究大腦功能的技術，到后來轉(zhuǎn)移到研究動物模型的腦部活動突破，再到提議該計劃更應該關注人類腦部，到最終奧巴馬宣布計劃成立，計劃的目標不斷調(diào)整，最終研究目標確定為不僅致力于腦功能的研究，也致力于神經(jīng)技術和工具的研發(fā)。

05 參與22家科技公司的創(chuàng)立

作為科學家，Church無疑成功且卓越的，他是下一代測序技術以及CRISPR技術的奠基人，并且基于這些研究工具，開創(chuàng)了個人基因組、合成生物學、腦科學等多個時代。

同樣，Church也是一名成功的創(chuàng)業(yè)者。

在Biogen的經(jīng)歷激發(fā)了他對成果轉(zhuǎn)化的興趣，在他沉醉于科研工作時，也申請了大量專利，與他的學生進行了大量成果轉(zhuǎn)化工作。

據(jù)不完全統(tǒng)計，Church一共參與了22家公司的創(chuàng)立，這些公司涉及基因組學、癌癥治療、微生物與病原體、基因工程、綠色化學、區(qū)塊鏈、合成生物學等多個領域。他還為幾乎市面上所有的主流下一代測序公司提供咨詢服務。

Church參與創(chuàng)立的部分公司

在外界看來，成果轉(zhuǎn)化或許會花掉他大部分時間，但Church本人在一次采訪中強調(diào)事實并非如此，他更愿意把未來交給年輕人。

Church的大部分公司都是其與學生共同創(chuàng)立，他本人通常只作為聯(lián)合創(chuàng)始人或科學顧問。

無論是實驗室還是公司，Church通常都是提供大方向上的指導意見，但并不參與日常運作。在他看來，看到年輕人用實際行動去改變這個世界，是一件值得欣慰的事情。

他的科研精神也影響著他的學生們。

在Church實驗室里，沒有所謂的等級制度，所有人都是平等的科學家。他們來自五湖四海，有著不同的文化和背景，但有著同樣的對科學的敬畏與好奇心。

這些青年科學家們會因為有著共同的研究興趣而自發(fā)的組成研究小組，他們?yōu)樯镝t(yī)藥、醫(yī)療器械、能源、環(huán)保等多個領域的發(fā)展帶來了推動力與生命力。

在Church看來，下一代能產(chǎn)生深遠影響的將會基因測序、基因編輯、合成生物學等具有變革力量的前沿科學，這些研究通常會具有一定程度的社會影響力。

而利用這些技術，做能夠造福社會、改變世界的研究是他多項研究的出發(fā)點。這樣的理念也通過他、他的實驗室、他的學生在傳承，從基礎研究到產(chǎn)業(yè)應用，基因測序到基因編輯到腦科學，新一代的力量正在啟航。