文|氨基財經 蔡九

盡管MRD檢測在國內尚屬新興領域，但業(yè)內和臨床界對此頗為關注，廣泛討論。

核心在于，已經有越來越多研究證明了MRD預后的重要意義價值。所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌癥復發(fā)。

全球范圍內，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識；實體瘤MRD檢測的臨床研究，同樣熱火朝天。國內也正迎頭追趕。

4月23日，泛生子攜手復星醫(yī)藥舉辦2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇，包括蘇州大學第一附屬醫(yī)院吳德沛教授、中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院邱錄貴教授等20余位頂級學術大咖參與，吸引了業(yè)內極高的關注度。國內首個針對血液腫瘤MRD內容的學術交流平臺也在此次論壇上應運而生。

潛在的旺盛需求，也吸引了眾多藥企入局，使得MRD檢測技術發(fā)展迅猛，流派眾多。任何市場都會優(yōu)勝劣汰，目前看只剩下兩大主流門派：流式細胞術和二代測序（NGS）。

任何時候，可靠的檢測技術獲得的MRD都是預后管理的重要指標。那么，在患者的預后管理中，該用流式細胞術還是NGS-MRD？不少國內醫(yī)學專家、學者都為此感到疑惑甚至有所爭論，更不用說投資者了。

那么，未來誰才是主流呢？讓我們從敏感度、克隆異質性、可及性、樣本要求以及成本這幾大維度來一探究竟。

/ 01 /敏感度

MRD檢測產品最重要的自然是檢測能力，對應的指標是敏感度。這一點，NGS-MRD具有潛在優(yōu)勢是無可爭議的。

因為，出生決定命運。

具體來看，流式細胞術主要通過“外在”識別腫瘤細胞。其原理是通過正常細胞和腫瘤細胞表面抗原的差異進行篩選，簡單理解就是“找不同點”。

但腫瘤細胞和正常細胞抗原的差異點實則很少。既要發(fā)現(xiàn)更多的不同點，還要能夠通過相應的方法檢測出來，是一個極為困難的事情。

所以，流式細胞術敏感度的提升，也非常不容易。目前國內應用最廣泛的常規(guī)流式細胞術，檢測范圍只有10-4；

國際最先進的二代流式細胞術NGF，檢測范圍大概是10-5和10-6，檢測上限是：在100萬個細胞中，找出1個腫瘤細胞。這已然很不錯，但NGS-MRD檢測產品可以做的更出色。

與流式細胞術相反，NGS-MRD則是通過“內里”去識別腫瘤細胞。大家都知道，腫瘤的發(fā)生，主要因為基因層面分子異常(如融合、突變、重排)等導致的。例如，淋巴細胞的基本特征之一是T細胞中TCR基因和B細胞中Ig基因的重排。

NGS-MRD便是通過檢測基因片段的方式，去識別、追蹤腫瘤細胞。從技術角度來說，NGS-MRD的“打擊”更加精準，遺漏的概率更小，敏感度自然也就更高。

目前，國際上最先進的NGS-MRD的檢測范圍可以達到10-5和10-7。也就是說，NGS-MRD的上限理論上可以達到NGF的10倍左右。

實際上，在樣本量充足的情況下，NGS-MRD玩家的“下限”基本已能達到10-6。比如，海外巨頭adaptive公司的cloneSEQ，以及國內玩家泛生子的Seq-MRD、泛因醫(yī)學的NEO-MRD，都是如此。

性能優(yōu)于流式細胞術，NGS-MRD產品給患者帶來更大臨床獲益的可能性也越大。

這一點，也得到了臨床專家的肯定。在2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇上，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院糜堅青教授表示，從一些臨床研究來看，不管是移植前還是移植后，NGS-MRD產品都能比流式細胞術更好的預測患者的復發(fā)情況。

也正因此，adaptive公司的cloneSEQ推出后，已經被廣泛應用于各項研究和實際應用。而在國內，隨著泛生子等玩家填補空白后，熱度也開始高漲。

從敏感度來看，未來走得更遠的，大概率會是NGS-MRD產品。

華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院孫春艷教授在2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇便表示，未來MRD陰性的標準，可能會提高到10-6以上。這一標準，對于二代流式細胞術也存在較大的挑戰(zhàn)，但這僅是NGS-MRD的“下限”。

/ 02 /克隆異質性

所謂克隆異質性，是指在腫瘤演變過程中，腫瘤細胞“內在”的差異。

由于腫瘤細胞的突變基因譜和生物學特性，本身就是高度復雜和極其多樣性的。同一惡性腫瘤在不同患者，或同一患者不同部位，從基因型到表型都會有差異。

而在腫瘤演變過程中，遺傳是非常不穩(wěn)定的。正如達爾文所講的優(yōu)勝劣汰一樣，腫瘤細胞也會逐漸產生更適應其生存的亞群。這也是日常腫瘤治療過程中，復發(fā)和耐藥性的由來。

多發(fā)性骨髓瘤便是典型。邱錄貴教授曾表示，診斷時平均有50-60種基因突變，復發(fā)進展或難治時平均近200種基因突變。

邱錄貴教授認為，患者復發(fā)進展后，應再次進行克隆結構分析，明確是否發(fā)生克隆演變以及是哪種方式演變，將可以指導治療方案選擇。

原因在于，在治療手段較多的當下，明確是否發(fā)生克隆演變，對于患者來說是一件受益明顯的事情。若未發(fā)生克隆演變，那意味著原治療方案可能還會有效；而如果發(fā)生克隆演變，這個時候就需要考慮選用不同作用機制藥物，才可能取得更長時間生存。

換句話說，對于一款MRD檢測產品來說，能否做到識別克隆異質性是非常關鍵的。流式細胞術基于抗原的識別能力有限，而NGS-MRD是通過識別基因序列做判斷，因此識別克隆異質性的能力更強。

從這一點來看，兩者的應用場景范圍也會有一定差異。

/ 03 /可及性

一款優(yōu)秀的醫(yī)療產品，除了性能必須優(yōu)秀，可及性也非常重要，即“多少患者”可以使用。那么，在可及性方面，誰更有優(yōu)勢呢？

在回答這個問題之前，我們首先要對MRD檢測產品分門別類。實際上，我們現(xiàn)在提到的MRD檢測，一般默認為血液瘤領域。因為MRD檢測理念，最初是在血液瘤領域提出的。

但隨著技術的進步，實體瘤的MRD檢測也在逐漸興起。海外玩家中，Adaptive在血液瘤拔得頭籌后，Guardant Health的實體瘤MRD檢測產品已經獲批；而包括GRAIL在內的基因檢測明星玩家，也正發(fā)力實體瘤的MRD檢測。

國內玩家也沒有落后太多。去年11月，泛生子便與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)針對中國實體瘤患者的個性化定制MRD檢測產品。

基于泛生子原研技術Mutation Capsule和阿斯利康的臨床數(shù)據(jù)，目前雙方進展順利。根據(jù)泛生子發(fā)表于《血液與腫瘤學雜志》的性能驗證結果：

該產品在胃癌患者的腹腔灌洗液樣本中，可檢出低至0.001%含量的腫瘤DNA，精準預測腹膜擴散。

以上，可以確定的是：未來MRD檢測并不會局限在血液瘤領域，更會在實體瘤領域大展拳腳。實際上，去年我國就已發(fā)布了首個實體瘤MRD檢測產品的專家共識——《肺癌MRD的檢測和臨床應用共識》。

說回MRD檢測產品的可及性。之所以要對產品分門別類，是因為不同技術在血液腫瘤和實體瘤領域，能夠發(fā)揮的作用存在顯著差異，這會導致可及性不同。

在血液瘤領域，流式細胞術產品的可及性大于NGS-MRD。因為流式細胞術適用于所有患者，而NGS-MRD產品受限于技術原因，目前只能適用于92%左右的患者。

而在實體瘤領域，流式細胞術卻沒有用武之地。這是因為，實體瘤MRD檢測的原理和血液瘤完全不同。

在實體瘤早期，腫瘤細胞的含量非常少，要通過細胞篩選并不現(xiàn)實。目前，主流的手段是通過檢測血液中的ctDNA來判斷，所以只能用NGS-MRD。

與流式細胞術相比，NGS-MRD在血液瘤領域的可及性較低，但其更廣闊的想象空間在于實體瘤。據(jù)我國癌癥等級中心數(shù)據(jù)，2019年國內癌癥新增病例約440萬名，其中約20萬名為血液腫瘤，占整體癌癥發(fā)病率的4.5%。

這可能也是泛生子等國內玩家押注NGS-MRD的核心所在。

/ 04 /樣本要求

由于檢測方法的不同，這兩大技術對樣本的要求也有所不同。從對樣本要求來看，NGS-MRD占有一定優(yōu)勢。原因在于，NGS-MRD對樣本的要求相對更低。

由于需要保證細胞的活性、得率等，流式細胞術對樣本的要求極高，只能是新鮮的樣本。即便經過短時間冷凍，都會受到影響，最終導致檢測結果失真。

因此，采用流式細胞術的骨髓樣本，從采集到檢測不能超過36個小時。另外，樣本細胞的數(shù)量和質量，也會對檢測結果造成較大偏差。因此，各個環(huán)節(jié)的操作，都需要非常謹慎、細致?？偵蟻砜?，對機構的運營能力提出了較高的要求。

而NGS-MRD對樣本細胞的活性沒有太高要求，所以不必是新鮮樣本，只要是規(guī)定時間內存儲的樣本即可；操作過程中的影響因素也相對較少，結果可靠性更高。

/ 05 /成本

MRD檢測產品的成本分為兩個維度，一個是患者支付成本，一個是時間成本。

首先來看支付成本。目前NGS-MRD的各項成本都更高，這導致其最終售價會高于其它檢測品類。所以，流式細胞術在這方面會相對更有優(yōu)勢一些。

不過，基因檢測當前依然遵循摩爾定律，隨著技術的不斷進步，以及應用場景的拓寬，NGS-MRD檢測產品的成本會持續(xù)下降，未來終端售價也可能持續(xù)走低。

在2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇上，華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院孫春艷教授便表示，基于NGS-MRD的敏感度等諸多優(yōu)勢，未來隨著價格的持續(xù)下降，將會更有前景。

再來看時間成本。因為檢測原理的不同，使得流式細胞術檢測產品所需時間較短，最快數(shù)小時內就可以完成，通常一天內就能出結果。

而NGS-MRD檢測產品由于檢測流程復雜，通常需要1-2周左右的時間。對于不同治療階段的患者，需要的報告時間不同。某種程度上來說，這也會影響NGS-MRD產品的使用。

/ 06 /總結

綜合多個維度來看，流式細胞術和NGS-MRD，有相似點，也有差異之處。從敏感性、克隆異質性、可及性和樣本要求等方面來看，NGS-MRD似乎看起來具備更多可能。

當然了，醫(yī)學領域不同技術之間，不完全是互相替代的關系，而是相互補充的存在。畢竟，一個具有更高臨床意義的產品組合，對患者才是最有意義的。

流式細胞術和NGS-MRD雖然在多個維度有著顯著差異，但這二者之間，除了互相競爭，也可以相互合作。因為不同患者、不同階段，對應的產品需求會明顯不同。

從醫(yī)生角度出發(fā)，更可能傾向通過“組合拳”的方式，給患者帶來效果更好、性價比更高的診療方案。

技術最終要服務于臨床需求。MRD技術也不例外，核心在于需要有更好的產品、更好的技術得到應用，只有這樣，醫(yī)生才能擁有更有力的武器，讓越來越多的患者不再生存在癌癥復發(fā)的陰影下。