文｜財健道 張羽岐 吳妮
編輯｜尹莉娜
2020年7月，“70萬一針罕見病藥”話題沖上百度熱搜。這款“天價藥”，是SMA（脊髓性肌萎縮癥）領(lǐng)域革命性產(chǎn)品諾西那生鈉。輿論熱潮背后，其研發(fā)廠商渤?。˙iogen），也因此在中國被廣為人知。
SMA是脊髓型肌萎縮癥的簡稱，被稱為“嬰幼兒遺傳病頭號殺手”。SMA患兒出生不久，便逐漸喪失各種運(yùn)動功能，包括呼吸和吞咽等功能。如果沒有特效藥，患兒大多活不過2歲。
諾西那生鈉是全球首款針對SMA的精準(zhǔn)靶向藥物。全國登記在冊的1600多名患兒需終生用藥，第一年140萬，以后平均每年花費(fèi)105萬。罕見病的民生問題，牽動著總理的心，他力推罕見病進(jìn)醫(yī)保，以降低民眾負(fù)擔(dān)。
2021年底的國家醫(yī)保談判上，諾西那生鈉被成功納入國家醫(yī)保目錄，每針3.3萬元。
時隔幾個月，渤健再次被公眾所關(guān)注，卻充斥著“裁員”“出售股權(quán)”“藥物被FDA裁決”等負(fù)面關(guān)鍵詞?！邦I(lǐng)頭羊”渤健何去何從，對中國罕見病創(chuàng)新藥企業(yè)具有重要啟示。
2022年3月28日，渤?。˙IIB.NASDAQ）公布治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的反義核酸藥物BIIB078臨床一期試驗的一線結(jié)果，結(jié)果顯示藥物并無臨床益處，渤健和Lonis決定終止其臨床試驗，及時止損。
在此之前的2016年，渤健也曾因脊髓性肌萎縮癥（下稱“SMA”）治療藥物迎來高光時刻。但新藥研發(fā)是“九死一生”，渤健亦不能幸免，過去幾年曾多次在臨床階段折戟。
據(jù)媒體報道，渤健發(fā)言人表示：“公司正在實施成本削減的措施，通過裁員，預(yù)計每年節(jié)省5億美元”。
阿爾茨海默癥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，可謂千帆折戟。21世紀(jì)以來，全球創(chuàng)新藥企已有超320項臨床研究宣告失敗。作為神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的頭部生物技術(shù)公司，渤健正在經(jīng)歷它的“生死場”，也許4月11日前能夠塵埃落定，Aduhelm還有希望成為下一個諾西那生鈉嗎？
01、壯志難酬
將諾貝爾化學(xué)獎得主、諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主以及乙肝疫苗的研發(fā)者湊在一起，他們能做什么？
——創(chuàng)辦渤健公司。
渤?。˙iogen）誕生于1978年，專注于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域。它的創(chuàng)始人團(tuán)隊可謂是豪華陣容，1980年創(chuàng)始人之一Walter Gilbert博士獲得諾貝爾化學(xué)獎；1993年另一位創(chuàng)始人Phillip Sharp博士諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎；Kenneth Murray博士也因研發(fā)出乙肝疫苗而被封為爵士。強(qiáng)大的創(chuàng)新基因，加上40多年的沉淀與發(fā)展，讓渤健逐漸成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的一哥，且在多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域和脊髓性肌萎縮癥（SMA）領(lǐng)域獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。
2013年，渤健研發(fā)的富馬酸二（Tecfidera）獲美國FDA批準(zhǔn)，成為全球MS治療領(lǐng)域使用最為廣泛的口服藥物之一。2019年，Tecfidera的銷售額達(dá)到44.33億美元的巔峰值。同年，富馬酸二甲酯的升級版本富馬酸地洛西美（Vumerity）成功接力，獲FDA批準(zhǔn)上市，憑借更好的胃腸道耐受性和安全性在市場上占有一席之地。
2016年渤健研發(fā)出全球第一款用于SMA的治療藥物——諾西那生鈉（Spinraza），為罕見病領(lǐng)域帶來了重大突破。憑借先發(fā)優(yōu)勢，截至2021年底，諾西那生鈉已累計為渤健帶來了近90億美元的銷售額。
諾西那生鈉和富馬酸二甲酯（富馬酸地洛西美）成為兩駕馬車，拉著渤健越跑越快。然而好景不長。2020年，巨大的隱患浮出水面。 首先是富馬酸二甲酯的專利問題。渤健曾對富馬酸二甲酯進(jìn)行了一系列的專利布局，將市場壟斷時間爭取到2028年。
但這只是渤健的一廂情愿。2019年2月,邁蘭向渤健發(fā)起了對富馬酸二甲的專利挑戰(zhàn)，并獲得勝訴，提前結(jié)束了富馬酸二甲市場獨(dú)占期。隨后，仿制藥蜂擁而至。國內(nèi)經(jīng)CFDA批臨床的就有江蘇豪森、濟(jì)南百諾、杭州和澤等8家企業(yè)。在仿制藥的沖擊下，富馬酸二甲酯2020年業(yè)績?yōu)?9.05億美元，同比下跌12%；2021年這一數(shù)字降為23.62億美元，再跌39.5%。
SMA領(lǐng)域也不甚樂觀，雖然諾西那生鈉的專利2023年才到期，但競品早已逼近。諾華的Zolgensma和羅氏/基因泰克的Evrysdi分別于2019年和2020年上市，蠶食著諾西那生鈉的市場。諾西那生鈉的銷售額從2020年的20億美元降至2021年的19億美元，而Zolgensma的2021年銷售收入達(dá)到13.51億美元，同比增長47%。其次是研發(fā)上“青黃不接”。為了在SMA和MS領(lǐng)域保持優(yōu)勢，渤健從未停止創(chuàng)新?？上?，卻未能如愿獲得突破性進(jìn)展。
2021年8月，多發(fā)性硬化癥藥物opicinumab研發(fā)止步于II期臨床試驗，因為該藥在II期AFFINITY研究中未到達(dá)主要和次要終點。2022年1月,渤健從Ionis Pharmaceuticals引進(jìn)一種治療SMA的藥物——BIIB115/ION306的全球獨(dú)家許可，然而距離上市任重道遠(yuǎn)。
直到現(xiàn)在，無論是在SMA和MS領(lǐng)域，還是新業(yè)務(wù)領(lǐng)域，渤健都沒有等來下一個增長點。
被寄予厚望的阿爾茨海默病藥物Aduhelm安全性爭議不斷，據(jù)渤健2月3日公布的2021年財報，Aduhelm自6月上市以來銷售額僅300萬美元，遠(yuǎn)低于預(yù)期。
基因療法BIIB111和BIIB112、非阿片類鎮(zhèn)痛藥物vixotrigine(BIIB074)、反義寡核苷酸藥物tofersen、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）候選藥物BIIB078先后宣告臨床失敗。
02、危機(jī)四伏
研發(fā)的連番失利，讓以創(chuàng)新藥為立身之本的渤健危機(jī)四伏。
最直觀的感受是業(yè)績下降明顯。2020年渤健的營收在14家跨國藥企中墊底，2021年渤健再刷新低，營收繼續(xù)同比下滑18.3%。股價也創(chuàng)下歷史新低，距離其2021年8月高點，下跌超過36%。
開源不成，渤健開始考慮節(jié)流。
2021年12月，已有100多名員工被解雇，包括三分之二的阿爾茨海默癥藥物Aduhelm商業(yè)化團(tuán)隊。另據(jù)媒體3月初報道，渤健可能繼續(xù)裁掉多達(dá)1000名的員工，以期節(jié)省高達(dá)7.5億美元的資金。
令人唏噓的是，與本次裁員計劃同步離開渤健的高管還有——渤健首席研發(fā)官AlfredSandrock，渤健負(fù)責(zé)全球制造的元老AlphonseGaldes。
今年2月，渤健以高達(dá)23億美元的價格，將其在三星Bioepis公司的股權(quán)（49.9%的股份）出售給三星生物。收購?fù)瓿珊螅瑑杉夜緦⒗^續(xù)執(zhí)行之前簽署的獨(dú)家協(xié)議，包括將目前的投資組合（依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗）商業(yè)化。此外，渤健還擁有雷珠單抗和在研阿柏西普生物類似藥的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。裁員與出售股權(quán)，或是沒有辦法的無奈之舉，也開啟了一個向下的螺旋周期。 一路走來，渤健的紅與黑同樣鮮明，皆由產(chǎn)品決定。神經(jīng)性疾病藥物歷來被稱為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的“喪鐘”，在阿爾茨海默癥領(lǐng)域更是浪花滾滾，但收效甚微，超過99%的藥物最后流落塵土，能夠留下的是“精品中的精品”。可想而知，渤?。˙iogen）走的這條路有多么的艱難。
去年10月，渤健坦然宣布肌萎縮側(cè)索硬化癥（ASL）的在研藥物Tofersen的III期試驗Valor研究進(jìn)入“終點”，通俗解釋就是這款藥物最終可能研發(fā)失敗。對于原研藥物來說，這并不是什么新鮮事，失敗是經(jīng)驗的積累，成功才是偶然的勝利。渤健的Aduhelm（aducanumab，阿杜卡奴單抗）大抵如此。
據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）的報告數(shù)據(jù)顯示，從1998-2017年，全球有146款阿爾茨海默病藥物進(jìn)入臨床試驗“終點”，僅4款藥物成功走向市場。也就是說，每37種藥物中只有1種藥物能獲得“成功”。
然而研發(fā)的“成功”只是第一步，能否推向市場還需“過五關(guān)斬六將”。
2021年6月7日，F(xiàn)DA宣布，渤健阿爾茨海默病新藥Aduhelm（aducanumab，阿杜卡奴單抗）獲批使用。消息傳出后，渤健股價大漲，畢竟AD的藥物研發(fā)難度甚高，而Aduhelm是FDA近30年來審批的第七款A(yù)D藥物，也是該領(lǐng)域藥物時隔7年的再次獲批。
盡管渤健的Aduhelm獲得FDA的“認(rèn)可”，但爭議也接連不斷，領(lǐng)域內(nèi)專家會議席上的爭吵，領(lǐng)域外各國市場的不認(rèn)同……銷售斷崖，甚至于受到美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）的限制。
FDA中各個專家小組在長達(dá)七小時的咨詢會議中爭論不休，“腦部的淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病的致病機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)具有不確定性”。神經(jīng)學(xué)家和生物統(tǒng)計學(xué)家認(rèn)為，渤健的實驗數(shù)據(jù)不具備有效性和完整性。
一面，專家小組認(rèn)為FDA有包庇渤健的嫌疑，甚至有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，直指FDA。他們認(rèn)為FDA雖然指出了生物統(tǒng)計學(xué)的數(shù)據(jù)漏洞，但在神經(jīng)學(xué)審查中仍然批準(zhǔn)了渤健的研發(fā)藥物—Aduhelm。另一面，阿爾茨海默病協(xié)會、美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會、國際阿爾茨海默病協(xié)會等紛紛表示支持渤健的AD新藥，最終FDA也批準(zhǔn)了它。
03、行而不輟
正在經(jīng)歷裁員風(fēng)波、營收斷崖的渤健，看起來十分狼狽，但實際上，這卻是新藥研發(fā)的必經(jīng)之路。相比于渤健，那些臨床試驗造假、“偽創(chuàng)新”的biotech企業(yè)才是產(chǎn)業(yè)沉浮中真正的“泡沫”。
行業(yè)人士指出，“藥物臨床試驗中數(shù)據(jù)不規(guī)范、不完整的現(xiàn)象依舊嚴(yán)重”。早在2015年原國家食藥監(jiān)總局的“7·22核查風(fēng)暴”中就探尋一些端倪。在1622個藥物臨床試驗項目中，有超過八成的新藥申請被藥企撤回或是被原國家食藥監(jiān)總局“不予通過”。就連跨國藥企默沙東（MRK.NYSE）、百時美施貴寶（BMY.NYSE）也曾被FDA撤銷適應(yīng)癥。
2021年7月2日，一紙文件映入眼前。國家藥監(jiān)局藥品審評審批中心（CDE）下發(fā)《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求（征求意見稿）》和《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，特別針對腫瘤藥物提出與最新治療方案的頭對頭臨床試驗，并闡明產(chǎn)品商業(yè)化差異性。業(yè)內(nèi)稱之為“打擊偽創(chuàng)新”，一時間，創(chuàng)新藥研發(fā)的道路看起來正在縮窄。盡管新藥研發(fā)九死一生，有人夭折，有人幸運(yùn)，但是不得不說，生物研發(fā)無論是現(xiàn)在或是將來都是一個燒錢的“事業(yè)”，就看誰能堅挺到最后。
從2016年-2021年，渤健的研發(fā)投入穩(wěn)步上升，2020年達(dá)到近幾年峰值，研發(fā)費(fèi)用達(dá)39.91億美元，研發(fā)投入比占29.58%，但2021年受到疫情、AD新藥研發(fā)等多重因素影響，研發(fā)投入有所下降，投入金額25.01億美元，研發(fā)投入同比下降6.91%.
在這場曠日持久的“爭議”中，盡管Aduhelm備受阻撓，渤健始終沒有放棄。2021年12月中旬，渤健宣布與其開發(fā)合作伙伴衛(wèi)材一起，開展臨床IV試驗，預(yù)計在研究開始后的四年內(nèi)完成。做為IV期試驗的一部分，渤健和衛(wèi)材計劃招募18%來自非裔美國人和拉丁裔人群的美國患者，渤健表示此舉也是不斷致力于增加Aduhelm臨床試驗多樣性的一部分。
同時，渤健仍舊在神經(jīng)科學(xué)的各個領(lǐng)域內(nèi)探索。渤健用于治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的在研反義寡核苷酸藥物BIIB078已經(jīng)終止了臨床試驗。3月30日晚，F(xiàn)DA正在召開PCNSDAC會議，討論另一款A(yù)LS的新藥-Amylys的AMX0035，F(xiàn)DA仍然質(zhì)疑它的有效性，至于結(jié)果如何，還在等待中。
對渤健來說，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）的“最后裁決”還未到來（時間為2022年4月11日前），Aduhelm能走到哪一步也不可知，渤健還能出來下一個SMA嗎？或許它還在路上。
原國家食藥監(jiān)總局局長畢井泉說，創(chuàng)新藥的高風(fēng)險，應(yīng)該對應(yīng)高回報。（點擊超鏈接閱讀原文）
面對九死一生的高風(fēng)險，放棄的人居多，但是臨床、市場，需要更多的人加入，就需要高回報的機(jī)會。如果高風(fēng)險而沒有相應(yīng)的回報，那么對于這種高失敗率的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，誰還愿意盡一份力呢？
（作者系《財經(jīng)》研究員）
制圖｜李紫雅
參考資料 【1】大規(guī)模裁員？首席研發(fā)官被踢！渤健阿爾茨海默藥Aduhelm業(yè)績慘敗后何去何從.新浪醫(yī)藥. haon. 2021.12.09
【2】美國CMS限制渤健Aduhelm醫(yī)療保險覆蓋范圍.新浪醫(yī)藥新聞.李湯姆.2022.01.13【3】21大深度｜狙擊醫(yī)藥“偽創(chuàng)新”.21深度.2021.07.20
【4】八成新藥臨床數(shù)據(jù)涉假 背后監(jiān)管環(huán)節(jié)層層失守.經(jīng)濟(jì)參考報.凌軍輝、肖思思、張麗娜.2016.09.09
【5】在中國，122萬人正在“中年癡呆”.財健道.張羽岐、漢雨棣.2021.09.23
【6】醫(yī)保拒付，負(fù)面頻現(xiàn)：藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市后，還有多少道難關(guān)要過. 深藍(lán)觀. 方澍晨。2022.02.28
【7】BIOGEN REPORTS FOURTH QUARTER AND FULL YEAR 2021 RESULTS
【8】Biogen - 2020 Annual Report .2021. 04.09.
【9】數(shù)據(jù)失真、PD-1扎堆，F(xiàn)DA反內(nèi)卷，中國創(chuàng)新藥企怎么辦.財健道.嚴(yán)瑞.2022.01.05 【10】李勇(2022-01-17).藥企巨頭全力應(yīng)對“專利懸崖”.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報,F04.
【11】解一章.(2021).阿茲海默病新藥研發(fā)漫途. 看世界(03),78-81.
【12】韓璐.(2019).阿爾茨海默病的戰(zhàn)役. 21世紀(jì)商業(yè)評論(12),28-37.
【13】美版“971”｜FDA力排眾議，批準(zhǔn)Biogen阿爾茲海默單抗Aducanumab.藥融圈.2021.06.08