文｜氨基財經(jīng)
2012年，一個名叫艾米麗?懷特海德的六歲美國女孩命懸一線，在急性淋巴性白血病面前，傳統(tǒng)化療毫無作用，醫(yī)生已經(jīng)束手無策。就在所有人都在為她扼腕嘆息時，一個奇跡出現(xiàn)了。
當時，諾華制藥正在為一個I期臨床項目（CTL019）募集志愿者，艾米麗有幸參與其中。原本所有人只是希望這款藥物能夠為這個可憐的小女孩減輕一些痛苦，卻沒有想到這款藥物居然奇跡般治愈了艾米麗的癌癥。
如今艾米麗不僅健康生活，而且還在網(wǎng)絡(luò)上通過自己的事跡鼓勵那些同樣陷于癌癥夢魘中的人們。
這款讓艾米麗治愈的藥物，正是全球第一款CAR-T療法Kymriah，憑借針對急性淋巴性白血病的驚人療效，CAR-T療法一躍成為業(yè)界關(guān)注的焦點，甚至成為很多專家心目中讓人類擺脫癌癥的“最大希望”。
今年2月28日，傳奇生物CAR-T療法西達基奧侖賽正式獲得FDA批準，全球成功獲批上市的CAR-T療法數(shù)量達到6款，包括四款靶向CD19和兩款靶向BCMA的CAT-T療法。
但就是這樣一款讓人充滿期待的抗癌神藥，卻不是萬能的。最大的一個“致命”缺陷是，難以治愈實體腫瘤。要想解決這一痛點，需要翻越4座大山。
轉(zhuǎn)運和浸潤難題
一般來說，T細胞的運行是一個高度動態(tài)的過程，包括滾動、附著、浸潤和趨化。
循環(huán)系統(tǒng)中的T細胞通過滾動不斷的與各類細胞接觸。當T細胞表面的功能配體與抗原呈遞細胞（APC）表面的配體相互識別時，就發(fā)生了非特異性可逆結(jié)合，為釋放抗原受體（TCR）識別抗原提供機會。
若釋放的TCR遇到特異性結(jié)合的抗原，那么就會釋放活化信號，改變LFA-1的構(gòu)象，增強其與ICAM的結(jié)合力，從而讓T細胞與內(nèi)皮細胞接觸的時間進一步延長，進而完成對抗原的“追殺”；如若TCR未遇到抗原，那么T細胞就會與內(nèi)皮細胞分離，并繼續(xù)這種識別。
然而，癌細胞是一種瘋狂增殖的突變細胞，正常的供血能力是不足以支撐其生長所需氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的，因此癌細胞會產(chǎn)生很多促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）。
這會使得腫瘤血管出現(xiàn)物理紊亂和曲折的特性，導致內(nèi)皮血管通透性不均勻、間質(zhì)壓力增加和血流不規(guī)則，造成內(nèi)皮細胞無能的情況，從而導致免疫細胞浸潤功能的受損。
同時，免疫細胞附著和浸潤所需配體的信號通路經(jīng)常受到干擾，這就很容易造成免疫細胞脫敏問題的產(chǎn)生，從而傷害了T細胞的趨化能力。此外，癌細胞還能產(chǎn)生一種特定的趨化因子，防止T細胞與腫瘤的結(jié)合。
腫瘤微環(huán)境的免疫抑制
即使CAR-T細胞經(jīng)歷千辛萬苦終于與癌細胞結(jié)合，那么腫瘤的免疫抑制微環(huán)境也會影響表達。
腫瘤微環(huán)境(TME)由腫瘤團塊及周圍不同的細胞和非細胞成分組成，在腫瘤進展中起著重要作用。一般而言，TME具有低含氧量、低PH、氧化應(yīng)激、免疫檢查點介導的免疫衰竭以及可溶性因子等特征，這些條件促進了腫瘤的生長、免疫逃逸以及轉(zhuǎn)移。
這種TME中，不僅存在VEGF等促血管生成生長因子，同時還存在其他可能降低CAR-T療效的可溶性因子，如IL-10、pge2等。
同時，癌細胞生長很快，這使得細胞經(jīng)常處于一種缺氧狀態(tài)，于是癌細胞就關(guān)閉了需要線粒體的有氧氧化，能量則是通過葡萄糖的無氧酵解提供的。這被叫做“瓦伯格效應(yīng)”，導致癌細胞內(nèi)乳酸的積累，PH降低。
PH的降低限制了單核細胞向樹突狀細胞的分化，抑制了促炎細胞因子的產(chǎn)生，并阻礙了細胞毒性T細胞的活性。
由此可見，在腫瘤中，癌細胞、受體、細胞因子和代謝物的復(fù)雜相互作用，創(chuàng)造了一個敵對的腫瘤促進環(huán)境，這阻礙了CAR-T細胞的有效外滲和效應(yīng)功能。
抗原逃逸
專家們已經(jīng)在某些實體瘤身上找到了具有特異性的靶點，如HER2、MSLN、CEA、GD2等。然而在人體試驗時CAR-T卻并未奏效。
例如EGFRvIII是一種只在惡性腫瘤中表達，并可被特異性靶向的位點，但人體試驗時，大多數(shù)的患者卻出現(xiàn)EGFRvIII下調(diào)而表現(xiàn)出抗原逃逸。
“抗原逃逸”的原因很簡單，那就是與血液腫瘤相比，實體瘤的基因組更加不穩(wěn)定，導致異質(zhì)性增加。這些免疫反應(yīng)包括抗原突變、抗原下調(diào)、抗原丟失等，從而造成耐藥性的出現(xiàn)。
同時，靶抗原的表達水平可能在個體之間存在很大差異，從而排除了使用通用的CAR-T細胞來治療不同癌癥患者的可能。
缺乏有效靶點
合適的攻擊目標，在血液腫瘤中很容易找到。比如CD19蛋白在B細胞腫瘤表面高表達，但在正常的造血干細胞上幾乎不表達，屬于極為理想的一個成藥靶點。
與血液腫瘤的靶點大多單一且具有特異性不同，實體瘤中腫瘤特異性抗原很少，目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤高表達的抗原多為腫瘤相關(guān)抗原，在正常組織中也有表達。
實體腫瘤的異性標靶點通過不是獨有的，在很多健康的細胞中也是存在的，無奈導致CAR-T療法很容易產(chǎn)生細胞毒性。即使是CAR-T治愈的艾米麗，其實在用藥過程中也出現(xiàn)了嚴重的免疫反應(yīng)，必須用藥干預(yù)。
艾米麗是幸運的，但在很多針對HER2的CAR-T臨床試驗中，患者甚至出現(xiàn)了危機生命的副作用。因此在實體瘤的選擇中，CAR-T仍需要被反復(fù)驗證。
總結(jié)
對于抗癌神藥CAR-T來說，實體瘤雖然難以攻克，但卻是不得不攻克的一個難點。畢竟，實體瘤才是腫瘤的主戰(zhàn)場。
據(jù)我國癌癥等級中心數(shù)據(jù)，2019年，我國癌癥新增病例約440萬名，其中約20萬名為血液癌癥，占整體癌癥發(fā)病率的4.5%。
對此，全球各大藥企也是躍躍欲試，大概率在未來幾年迎來進展。
縱觀全球，雖然目前CAR-T是最火熱的賽道之一，但大部分的靶點都聚焦在CD19和BCMA。隨著越來越多CAR-T藥物的不斷上市，后來者的機會將越來越少。
但在實體瘤CAR-T療法領(lǐng)域，目前布局企業(yè)較少，存在更多的機會。這也是不少CAR-T玩家的機會。