文 | 《中國(guó)企業(yè)家》 譚麗平
編輯 | 張昊
司美格魯肽的國(guó)產(chǎn)“平替”，越來(lái)越多。
11月28日，杭州九源基因正式登陸港交所。這是一家長(zhǎng)于骨科的公司，但它現(xiàn)在有了一個(gè)新名頭——司美格魯肽仿制藥第一股。
被馬斯克等一眾名人帶火的司美格魯肽，過(guò)去幾年在全球掀起了“減重革命”，這款藥物也被行業(yè)普遍認(rèn)為有望成為下一代全球“藥王”。
2023年的“藥王”是默沙東的“抗癌神藥”——K藥，銷售額為250億美元。今年前三季度，諾和諾德的司美格魯肽三款產(chǎn)品合計(jì)銷售額約203.46億美元，同比增長(zhǎng)40.88%。同一時(shí)期，它的直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、禮來(lái)開(kāi)發(fā)的替爾泊肽，合計(jì)實(shí)現(xiàn)銷售額110.28億美元。按目前趨勢(shì)，擁有兩款重磅藥物的GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）賽道，今年就有機(jī)會(huì)迎來(lái)“藥王時(shí)刻”。
GLP-1并不是一個(gè)新靶點(diǎn)，司美格魯肽獲批減重適應(yīng)癥之前，主要用于治療糖尿病。九源基因早在2005年就開(kāi)始研究GLP-1，已開(kāi)發(fā)出的利拉魯肽（司美格魯肽的“一代產(chǎn)品”）仿制藥，之前通過(guò)授權(quán)的方式轉(zhuǎn)讓給了華東醫(yī)藥旗下的中美華東。
目前公司開(kāi)發(fā)的兩款司美格魯肽生物仿制藥分別以吉優(yōu)泰、吉可親作為品牌名用于治療2型糖尿病和肥胖癥及超重。今年1月，吉可親獲得臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)。4月，吉優(yōu)泰的上市申請(qǐng)獲得受理，成為國(guó)內(nèi)第一款申報(bào)上市的司美格魯肽生物仿制藥。
記者發(fā)現(xiàn)，九源基因完成上市之后，股票論壇上關(guān)于“減肥神藥”“司美格魯肽國(guó)產(chǎn)平替”等話題的討論迅速升溫。不少投資者暢想了一個(gè)巨大的市場(chǎng)，“往大了，這是個(gè)千億級(jí)的超級(jí)蛋糕，往小點(diǎn)，只算中國(guó)市場(chǎng)，也有百億以上的市場(chǎng)潛力，想象空間很大”。
但持反對(duì)意見(jiàn)的投資者更多，“故事還可以，可惜不稀奇”。他們認(rèn)為，隨著2026年司美格魯肽核心分子專利在中國(guó)到期，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)一定非常激烈，最終結(jié)果可能會(huì)是“一個(gè)和尚有水喝，幾十個(gè)和尚則是難上加難”。
有媒體援引彭博行業(yè)研究的一項(xiàng)分析報(bào)告，稱目前全球有90多家藥企在研發(fā)減重藥物，絕大多數(shù)是基于GLP-1的治療方案。至少有120種藥物進(jìn)入到了臨床開(kāi)發(fā)階段，其中約30%為中資藥企。而且進(jìn)度并沒(méi)有因?yàn)椤百Y本寒冬”而拖延，根據(jù)Insight數(shù)據(jù)顯示，目前適應(yīng)癥含“肥胖”的國(guó)內(nèi)GLP-1在研項(xiàng)目共75項(xiàng)，今年有進(jìn)度更新的共49項(xiàng)，呈現(xiàn)提速趨勢(shì)。
資本市場(chǎng)似乎也直接給出了答案。九源基因上市當(dāng)日股價(jià)就遭遇破發(fā)，收跌38.41%，之后雖然股價(jià)有所回升，但仍遠(yuǎn)低于發(fā)行價(jià)。
“減重版”司美格魯肽剛剛在國(guó)內(nèi)上市，有行業(yè)人士告訴《中國(guó)企業(yè)家》，諾和諾德在中國(guó)區(qū)明顯提高了這款藥的資源權(quán)重，匹配了相對(duì)獨(dú)立的團(tuán)隊(duì)，目標(biāo)就是沖著“藥王”寶座。該信息并未得到諾和諾德的確認(rèn)。
這也是不少行業(yè)人士看衰國(guó)產(chǎn)“平替”的核心原因，“GLP-1會(huì)不會(huì)是下一個(gè)PD-1？”在投資者論壇上，這樣的提問(wèn)并不少見(jiàn)。曾經(jīng)的“抗癌神藥”因?yàn)槭袌?chǎng)前景巨頭，成為一眾創(chuàng)新藥企的核心產(chǎn)品，并因此完成上市。但迅速到來(lái)的同質(zhì)化內(nèi)卷，使明星產(chǎn)品跌到“白菜價(jià)”。
諾和諾德依然在通過(guò)研發(fā)加固司美格魯肽的城墻。根據(jù)GlobalData的數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，到2030年，盡管可能會(huì)有更多仿制藥物進(jìn)入市場(chǎng)，但這些藥物的市場(chǎng)占比預(yù)計(jì)只有個(gè)位數(shù)，銷售額總計(jì)僅為88億美元。
國(guó)內(nèi)“跟隨”仿制藥的企業(yè)也感知到了這一點(diǎn)。有布局該產(chǎn)品管線的企業(yè)創(chuàng)始人稱，后續(xù)GLP-1產(chǎn)品陸續(xù)上市，競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)的直接結(jié)果是，戰(zhàn)爭(zhēng)會(huì)從醫(yī)院端延伸到消費(fèi)市場(chǎng)，價(jià)格戰(zhàn)是不可避免的。而真正到了那個(gè)階段，司美格魯肽的品牌優(yōu)勢(shì)會(huì)更明顯，因?yàn)闇p肥不是剛需，有消費(fèi)意愿的群體不在意價(jià)格，更認(rèn)品牌。
行業(yè)普遍認(rèn)為2026年是一個(gè)“生死點(diǎn)”，在此之前能夠占據(jù)市場(chǎng)份額，就會(huì)相對(duì)從容。因?yàn)閷脮r(shí)口服版的司美格魯肽會(huì)上市，還有號(hào)稱“史上最強(qiáng)減肥藥”的安進(jìn)AMG133也有較大的上市可能性。
國(guó)內(nèi)藥企的策略也開(kāi)始分化。有企業(yè)通過(guò)授權(quán)，提前回收成本；有的開(kāi)始探索國(guó)際市場(chǎng)，畢竟很多區(qū)域的競(jìng)對(duì)沒(méi)有國(guó)內(nèi)市場(chǎng)這么多；瞄準(zhǔn)中國(guó)市場(chǎng)的企業(yè)也做好了“閃電戰(zhàn)”的準(zhǔn)備，必須去搶奪一個(gè)可能不斷滑落的市場(chǎng)份額。
資本市場(chǎng)對(duì)此很保守。但對(duì)于當(dāng)下的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，雖然處在司美格魯肽的“陰影”之下，龐大的市場(chǎng)體量還是會(huì)露出一點(diǎn)“光亮”的。
01 “蠢蠢欲動(dòng)”
今年，甚少公開(kāi)露面的信達(dá)生物創(chuàng)始人俞德超，被媒體追問(wèn)營(yíng)收目標(biāo)時(shí)回答道：瑪仕度肽（GLP-1產(chǎn)品）出來(lái)后，公司還是有機(jī)會(huì)的。
在2027年實(shí)現(xiàn)200億元的營(yíng)收，是俞德超在2022年提出的增長(zhǎng)目標(biāo)，重要載體就是瑪仕度肽。信達(dá)生物是曾經(jīng)從PD-1熱潮中跑出來(lái)的“創(chuàng)新藥四小龍”之一，但第一款主力產(chǎn)品沒(méi)能如期撐起收入，市場(chǎng)壓力就一下子落在了GLP-1上。
2019年8月，信達(dá)生物和禮來(lái)達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化瑪仕度肽，信達(dá)生物擁有瑪仕度肽在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的商業(yè)化權(quán)益。今年2月和8月，瑪仕度肽用于減重和血糖控制的兩個(gè)適應(yīng)癥，先后提交了新藥上市申請(qǐng)。
背后有“百億目標(biāo)”推著，信達(dá)生物算是在GLP-1上研發(fā)進(jìn)度最快的創(chuàng)新藥公司。去年12月，甚至還跟司美格魯肽做了“頭對(duì)頭”的III期臨床試驗(yàn)。頭對(duì)頭是創(chuàng)新藥領(lǐng)域最殘酷的試驗(yàn)類型，就是將新藥物與現(xiàn)有藥物直接比較。敢于硬杠司美格魯肽，可見(jiàn)俞德超確實(shí)對(duì)這個(gè)產(chǎn)品下了重注。
不僅僅是信達(dá)生物，2026年司美格魯肽核心分子專利到期之時(shí)將至，一眾國(guó)內(nèi)藥企蠢蠢欲動(dòng)。
據(jù)了解，國(guó)內(nèi)已有十余款司美格魯肽仿制藥處于臨床試驗(yàn)階段，九源基因、麗珠集團(tuán)分別在今年4月和6月提交了產(chǎn)品上市申請(qǐng)。
巴克萊銀行預(yù)計(jì)，到2030年，全球減重藥物市場(chǎng)規(guī)模有望增至1500億美元。這其中GLP-1是目前看上去最具商業(yè)價(jià)值的品種，因此國(guó)產(chǎn)“平替”的前景也被認(rèn)為十分廣闊。據(jù)方正證券估算，到2030年，國(guó)內(nèi)GLP-1減肥藥市場(chǎng)規(guī)模有望超378.52億元。
這也引來(lái)不少企業(yè)“跨界”。通過(guò)代理默沙東HPV（人乳頭瘤病毒）九價(jià)疫苗讓業(yè)績(jī)、股價(jià)齊飛的智飛生物，在HPV疫苗需求回落后也殺進(jìn)GLP-1。
2023年11月，智飛生物發(fā)布公告稱，將以現(xiàn)金形式收購(gòu)宸安生物100%的股權(quán)。宸安生物所擁有的6款臨床階段候選藥物中，“重組司美格魯肽注射液”位于臨床III期階段，研發(fā)進(jìn)度處于國(guó)內(nèi)前列，“口服司美格魯肽片”處在臨床前階段。
而水泥建材大佬的入局，則讓市場(chǎng)顯得愈發(fā)“魔幻”。
今年10月，從事水泥建材行業(yè)的四川雙馬發(fā)布公告稱，將以15.96億元收購(gòu)深圳健元醫(yī)藥92.17%的股權(quán)。后者就是一家生產(chǎn)多肽類原料藥的企業(yè)，這屬于GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈的上游企業(yè)。
2017年，四川雙馬開(kāi)始業(yè)務(wù)調(diào)整，備受沖擊的核心業(yè)務(wù)水泥部分被剝離至子公司，曾涉足過(guò)私募股權(quán)投資、體育培訓(xùn)等領(lǐng)域。這次收購(gòu)，是這家公司第一次進(jìn)入生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
02 兩座大山
盡管市場(chǎng)潛力巨大，但國(guó)內(nèi)企業(yè)想要突圍，還是需要直面兩座很難跨越的“大山”。
12月4日，禮來(lái)公布了一項(xiàng)重磅結(jié)果。在一項(xiàng)頭對(duì)頭的三期臨床研究中，其GLP-1產(chǎn)品的減重效果大幅超越司美格魯肽。患者在服用產(chǎn)品72周后，平均減重20.2%，而司美格魯肽的數(shù)字是13.7%，這一消息推動(dòng)禮來(lái)當(dāng)天股價(jià)漲幅超2%。
兩家巨頭已經(jīng)領(lǐng)跑賽道，但還在研發(fā)上較著勁。而明年，是它們?cè)趪?guó)內(nèi)市場(chǎng)決戰(zhàn)的時(shí)刻。
11月，司美格魯肽搶跑成功，“減重版”在國(guó)內(nèi)正式開(kāi)售。今年7月，禮來(lái)的替爾泊肽減重適應(yīng)癥拿到了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，很快也將在國(guó)內(nèi)商業(yè)化上市。
雖然司美格魯肽在用戶端的名聲更大，但禮來(lái)絲毫沒(méi)有示弱。
今年10月，禮來(lái)中國(guó)宣布，將投資約15億元用于其蘇州工廠的產(chǎn)能升級(jí)，擴(kuò)大替爾泊肽的生產(chǎn)規(guī)模。
此前的5月，禮來(lái)宣布了企業(yè)150年歷史上最大的產(chǎn)能投資——將追加53億美元，總投資額增至90億美元用于擴(kuò)產(chǎn)，以提升替爾泊肽的產(chǎn)量。而實(shí)際的數(shù)字可能更大，自2020年以來(lái)，禮來(lái)已陸續(xù)宣布投資超200億美元用于擴(kuò)產(chǎn)，包括在美國(guó)、愛(ài)爾蘭、德國(guó)等地自建和收購(gòu)工廠。
禮來(lái)管理層在蘇州工廠擴(kuò)產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)表示，此次戰(zhàn)略性計(jì)劃的目標(biāo)就是“確保持續(xù)穩(wěn)定地為患者提供所需藥物”。在此之前，替爾泊肽的缺貨現(xiàn)象非常嚴(yán)重，自2022年上市以來(lái)，數(shù)次斷貨，被列入了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的短缺藥品名單。
諾和諾德也在大規(guī)模擴(kuò)產(chǎn)。2023年6月，諾和諾德宣布擬投產(chǎn)23億美元擴(kuò)建丹麥工廠。11月，擴(kuò)產(chǎn)計(jì)劃就加碼到超60億美元，可見(jiàn)市場(chǎng)的爆發(fā)程度。
到了今年2月，諾和諾德甚至放棄了一直堅(jiān)持的自建模式，收購(gòu)了Catalent旗下的三家灌裝成品生產(chǎn)廠，以此讓產(chǎn)能快速且大規(guī)模地提升。
這些擴(kuò)產(chǎn)計(jì)劃有很大一部分也是針對(duì)明年開(kāi)打的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。諾和諾德全球高級(jí)副總裁兼大中國(guó)區(qū)總裁周霞萍提到，進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)以來(lái)，諾和諾德一直是全力以赴，這家公司是要形成從研發(fā)、生產(chǎn)，到運(yùn)營(yíng)的全產(chǎn)業(yè)鏈布局。
而且，面對(duì)擅打“價(jià)格戰(zhàn)”的潛在中國(guó)對(duì)手，禮來(lái)也開(kāi)始了“演練”。今年8月，禮來(lái)宣布推出單劑量小瓶裝產(chǎn)品在自費(fèi)渠道銷售，其價(jià)格比所有其他肥胖癥藥物的上市價(jià)格至少低50%。禮來(lái)并沒(méi)有對(duì)此做過(guò)多解釋，也不確定該價(jià)格策略要持續(xù)多久，但在行業(yè)看來(lái)，這家巨頭公司預(yù)知到了未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。
03 找“活路”
雖然去年年中國(guó)內(nèi)獲批了兩款用于減重的國(guó)產(chǎn)GLP-1類藥物，但都因?yàn)榇嬖凇坝矀变N售不佳。
先是華東醫(yī)藥子公司中美華東的利拉魯肽注射液（商品名：利魯平）上市，選擇了醫(yī)院渠道，但由于半衰期極短，患者每天都需要注射。利拉魯肽相當(dāng)于司美格魯肽的“一代產(chǎn)品”，后者現(xiàn)在只需每周注射一次，而且整體依從性都要更好。
此后，仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液（商品名：菲塑美）上市，它將銷售外包給上藥康德樂(lè)，并走的是醫(yī)美機(jī)構(gòu)渠道，但還是老問(wèn)題，定價(jià)高且每天需三次注射，市場(chǎng)反應(yīng)一般。
記者在社交平臺(tái)上發(fā)現(xiàn)也有用戶此前使用這兩款國(guó)產(chǎn)藥物減重，熱度卻與剛剛在國(guó)內(nèi)上市的司美格魯肽相比，明顯不在一個(gè)量級(jí)上，相關(guān)的帖子和討論并不多。
在行業(yè)看來(lái)，這兩款國(guó)產(chǎn)藥的經(jīng)歷能充分說(shuō)明之后GLP-1不僅僅是同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，效果或許是患者端最重要的思考維度。CIC灼識(shí)咨詢董事總經(jīng)理劉立鶴提到，在研發(fā)布局層面，時(shí)間壁壘、藥物的差異化設(shè)計(jì)，以及藥物療效是突圍的關(guān)鍵。
他認(rèn)為，對(duì)于新入局玩家來(lái)說(shuō)，在存量市場(chǎng)，要通過(guò)提升藥物效果、口服化、長(zhǎng)效化、性價(jià)比等方面吸引用戶，在增量市場(chǎng)，要靠新靶點(diǎn)、新適應(yīng)癥等方向搶機(jī)會(huì)。
這對(duì)于多數(shù)是在做“仿制藥”的國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，或許不是個(gè)好消息，尤其是在看到兩家外資巨頭還在通過(guò)不斷研發(fā)來(lái)極力避免“內(nèi)卷”。
已經(jīng)有國(guó)內(nèi)藥企在策略上做出調(diào)整，以避免此前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在PD-1上的“被動(dòng)”。
PD-1曾被認(rèn)為具有“百億美元分子”的潛力，也被視為難得的與國(guó)際藥企同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。因此自2012年全球首款PD-1產(chǎn)品“O藥”公布一期臨床試驗(yàn)結(jié)果后，國(guó)內(nèi)藥企就開(kāi)啟了一場(chǎng)轟轟烈烈的“百團(tuán)大戰(zhàn)”。
之后的結(jié)局眾人皆知，耗費(fèi)巨大的明星藥上市沒(méi)多久，就打起價(jià)格戰(zhàn)，治療費(fèi)用從60萬(wàn)元/年，降到了幾萬(wàn)元/年，第一陣營(yíng)的PD-1產(chǎn)品也剛突破10億元銷售關(guān)口。
相較之下，GLP-1賽道的企業(yè)要“聰明”不少，在內(nèi)卷之前，就開(kāi)始謀劃出路。
2023年11月，誠(chéng)益生物與阿斯利康達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值超過(guò)20億美元的GLP-1獨(dú)家許可協(xié)議，出售了核心產(chǎn)品ECC5004在中國(guó)市場(chǎng)以外的所有地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。今年10月，誠(chéng)益生物宣布已經(jīng)收到了阿斯利康一筆6000萬(wàn)美元的里程碑付款。
這被行業(yè)認(rèn)為是“頂級(jí)出路”。能把產(chǎn)品授權(quán)給外資巨頭，既能證明自己的產(chǎn)品實(shí)力，有助于之后的國(guó)內(nèi)銷售。又回收了資金，一定程度上規(guī)避了之后的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。
就連處在國(guó)內(nèi)一線陣營(yíng)的恒瑞醫(yī)藥也沒(méi)有“單押”中國(guó)市場(chǎng)。
今年5月，借助NewCo（New Company）這一新的出海模式——將公司產(chǎn)品管線海外權(quán)利授予海外新成立的公司，獲得股權(quán)，同時(shí)引入海外資金，搭建國(guó)際化團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品出海。恒瑞醫(yī)藥將自己的GLP-1類創(chuàng)新藥組合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利，許可給美國(guó)Hercules公司。首付款和近期里程碑付款近1.1億美元，加上之后的銷售分成，這個(gè)交易總價(jià)可能超過(guò)60億美元。
接下來(lái)的兩年將是國(guó)內(nèi)GLP-1減重藥物集中上市期。海通證券分析師余文心認(rèn)為，2025年率先開(kāi)啟搶先進(jìn)院和打品牌，快速占領(lǐng)渠道，到了2026年，GLP-1將進(jìn)入“混戰(zhàn)期”。
馬上就要拼“刺刀”了，國(guó)內(nèi)的司美格魯肽“平替”們，做好準(zhǔn)備了嗎？