文 | 華商韜略 邢文臣
說唱歌手胖喬（Fat Joe）毫不掩飾對讓他減了150磅的司美格魯肽的熱愛，埃隆·馬斯克則在X.com上大方承認(rèn)，瘦身的幕后是禁食和Wegory（減重版的司美格魯肽藥物）……
眾人皆知的藥品很多，但減肥類藥物走向世界，還是第一次。從名人到素人，從歐美到全球，丹麥藥企諾和諾德正憑借著這款創(chuàng)新藥攻城略地，威震四方。
而其周圍，已經(jīng)站滿了或要與之爭鋒，或要蹭其熱度，歸根到底都是要與之一起以減肥之名撈金的人。
超級單品
在北京工作的江泰，2023年關(guān)注到了司美格魯肽。身高180厘米的他三個月前體重210斤，連續(xù)注射了該藥后已瘦到190斤。
他平時騎摩托車上下班，不太有時間鍛煉，也不想搞得太辛苦。
稍微控制下飲食，再配合“神藥”就能成功減肥，這個方案對他而言簡直就是完美。
司美格魯肽是一種GLP-1受體激動劑，它能抑制胰高糖素的分泌降低血糖水平，卻沒有胰島素需要每天注射和可能造成低血糖的弊端，所以最開始是用來治療Ⅱ型糖尿病的。
但同時科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑還能延緩胃排空，讓飽腹感持續(xù)很長時間，從而被進(jìn)一步開發(fā)了減肥的功效。
通常一個人的體重指數(shù)（BMI）超過30kg/㎡時，會被歸類為肥胖癥。在全球范圍內(nèi)，這樣的成年人大概接近9億，其中在美國和歐洲分別有多達(dá)40%和25%的成年人屬于肥胖癥。
司美格魯肽2021年的Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗顯示，在來自16個國家、129個地點、1961人的對照測試中，使用司美格魯肽的小組在第68周時體重平均下降14.9%。
今年9月19日，素有諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎（The Lasker Awards），將臨床醫(yī)學(xué)研究獎部分頒給了三位科學(xué)家，理由就是表彰他們發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了GLP-1藥物，改變了肥胖癥的治療方法。
其中，麻省總醫(yī)院的哈本納（下圖左）和洛克菲勒大學(xué)的莫伊索夫（下圖右）在1980年代末發(fā)現(xiàn)了GLP-1的生理活性形式，諾和諾德的首席科學(xué)家克努森（下圖中），就是開發(fā)了司美格魯肽的團(tuán)隊領(lǐng)頭人。
1921年，已經(jīng)是諾貝爾獎獲得者的丹麥生理學(xué)家奧古斯特，將胰島素生產(chǎn)技術(shù)從加拿大帶到丹麥，治好了妻子的糖尿病，開啟了諾和諾德在糖尿病市場將近100年的“稱霸”時代。
近幾年在減肥功效上的開發(fā)，則令司美格魯肽更加成為全球醫(yī)藥界的最重磅大單品。
今年上半年，諾和諾德的司美格魯肽系列產(chǎn)品（Ozempic+Rybelsus+Wegovy）狂攬129.6億美元銷售額，占全公司總營業(yè)額的67%，幾乎是一手托舉了諾和諾德的今天，其中專用于減肥治療的Weqovy同比增長高達(dá)74%。
而諾和諾德又憑一己之力托起了600萬人口的北歐小國。
丹麥最大銀行丹斯克銀行在9月份發(fā)布的最新北歐展望報告顯示，預(yù)計丹麥2024年GDP將增長1.8%，單諾和諾德就可能貢獻(xiàn)今年丹麥經(jīng)濟(jì)增長的一半左右，可謂是半壁國家懸于一款新藥。
強(qiáng)勁的業(yè)績也帶動諾和諾德股價一路飆升，自2020年底以來，其市值已上漲兩倍，與2018年底相比則已翻了四倍多。今年8月底，諾和諾德更以超過4200億美元市值，成為歐洲市值最高的公司，而丹麥2023年的GDP也不過4041.99億美元。
歐洲價值最高三家公司
而且，增長還在繼續(xù)，甚至可能更猛。
今年前5個月，諾和諾德的兩款減肥主打產(chǎn)品Wegovy和Saxenda（減重版的利拉魯肽產(chǎn)品）在美國的銷量已同比增長了143%，6月25日，Wegovy的在華版本“諾和盈”也獲準(zhǔn)在中國市場上市。
高速增長的需求，讓諾和諾德不得不一方面控制供應(yīng)量細(xì)水長流，另一方面，投資上百億美元規(guī)模擴(kuò)產(chǎn)，產(chǎn)能區(qū)域覆蓋丹麥、中國、美國等地，也讓更多藥企紛紛踏入其中，一場減肥“百肽大戰(zhàn)”因此拉開序幕。
百肽大戰(zhàn)
高盛有一個估計，到2030年全球減肥藥市場的規(guī)模將飆升至1000億美元，接近萬億人民幣。這對全球藥企來說無疑是一個機(jī)會。
與諾和諾德爭鋒最厲害的，當(dāng)屬百年制藥公司禮來（Eli Lilly）。
1923年就開始生產(chǎn)胰島素的禮來，是在糖尿病護(hù)理、精神藥物、腫瘤和骨質(zhì)疏松癥等方面都有強(qiáng)悍實力的大型跨國藥企，也很早就在減肥藥市場深耕布局。
2002年9月，禮來和一家小公司Amylin合作，開發(fā)和商業(yè)化了世界上第一種GLP-1受體激動劑——艾塞那肽（Exenatide），并于2005年成為全球第一種用于Ⅱ型糖尿病的藥物。
在2011年解除與Amylin的合作伙伴關(guān)系后，禮來繼續(xù)研發(fā)，推出了完全獨立路線的GIPR/GLP-1雙靶點受體激動劑藥物替爾泊肽（Tirzepatide）。
當(dāng)諾和諾德將司美格魯肽帶向減肥大市場時，禮來也迅速將替爾泊肽的減肥功效挖掘出來，推出了減重版Zepbound，并在2023年11月被美國FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥。
這款Zepbound也是一上市就爆賣。年初，禮來對Zepbound的全年銷售預(yù)估才23.62億美元，但到2024年6月，其銷售就已達(dá)到了驚人的17.6億美元。
快速暴增的銷量之外，Zepbound還在療效上展現(xiàn)出超越諾和諾德Wegovy的優(yōu)勢和強(qiáng)勢。
在一次雙盲對照、為期72周研究中，Zepbound導(dǎo)致使用最高劑量的成人體重減輕了21%，Wegovy導(dǎo)致體重減輕了約15%。
而今年7月《美國醫(yī)學(xué)會內(nèi)科雜志》（JAMA Internal Medicine）刊發(fā)的一項研究，對比了諾和諾德的司美格魯肽（Ozempic）和禮來的替爾泊肽（用于治療糖尿病的商品名叫Mounjaro）的減重療效，結(jié)果是：
在同等條件下（連續(xù)12個月），Mounjaro減重效果超過Ozempic將近一倍。
雖然諾和諾德對這個結(jié)果提出了質(zhì)疑，但禮來搶占地盤的腳步已經(jīng)是無法阻擋了。
大肆宣傳更好的藥效之外，禮來還在銷售價格上，也對諾和諾德開炮。
8月，禮來推出Zepbound小瓶裝（2.5mg和5mg）產(chǎn)品，其中2.5mg的小瓶四周劑量在美售價僅為399美元（每瓶99.75美元），相比之下諾和諾德Ozempic的保險外價格則高達(dá)831美元/月。
包括對中國市場，禮來也是與諾和諾德爭鋒相對。其替爾泊肽的Ⅱ型糖尿病、減重適應(yīng)癥版本已分別于2024年5月、7月獲批，商品名均為“穆達(dá)峰”，禮來預(yù)計該產(chǎn)品將在2024年第四季度商業(yè)化上市，真的是來勢洶洶。
禮來的市值能一路飛升至一度超過8000億美元，成為全球價值最高的制藥企業(yè)，減肥藥的實力和想象力也是出了大力。
禮來股價形勢圖
諾和諾德和禮來憑借自家單品牢牢站在GLP-1賽道的第一梯隊，但這并不妨礙后來者緊追。
今年，德國藥企勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）聲明其GCG/GLP-1受體雙重激動劑Survodutide，已處于三期臨床試驗階段，而除了減重，它卻更愿意強(qiáng)調(diào)自己GLP-1藥物在MASH（代謝相關(guān)脂肪性肝炎）方面的潛力。他們希望未來三四年內(nèi)把這款GLP-1藥物帶到中國。
另外一家瑞士醫(yī)藥巨頭羅氏，則是以27億美元的先期價格收購了未上市的美國減肥藥開發(fā)商Carmot Therapeutics，已經(jīng)在今年1月份完成了交易，拿到了一款GLP-1受體激動劑和兩款雙靶點GLP-1/GIP受體激動劑的未來預(yù)期。
美國健康消費(fèi)公司Hims&Hers Health還在今年5月份宣布，首次推出復(fù)合GLP-1減肥注射劑Compounded Semaglutide，在官網(wǎng)上掛出起價199美元/月的消息，同時也還代理了Wegovy藥品。
醫(yī)藥大廠阿斯利康換了個方式擠進(jìn)賽道，同意支付20億美元，從中國生物制藥公司誠益生物獲得開發(fā)和商業(yè)化GLP-1受體激動劑AZD5004/ECC5004的全球獨家權(quán)利。
而一向?qū)π律虣C(jī)反應(yīng)迅速的中國企業(yè)，即便實力不比巨頭，但也爭先恐后地加入到減肥金錢爭奪的行列。
國產(chǎn)機(jī)遇
這兩年國內(nèi)能在化學(xué)制藥領(lǐng)域做到頭部，還能全面開花的藥企，可要數(shù)華東醫(yī)藥了。
這家早在1994就率先和默沙東合作，打開了杭州醫(yī)藥國際化格局的老牌企業(yè)，如今在醫(yī)藥、醫(yī)美、微生物等領(lǐng)域已經(jīng)建立了強(qiáng)大優(yōu)勢。在“減肥藥”板塊，它同樣是提前搶跑，全面出擊。
它的子公司中美華東旗下的利拉魯肽注射液“利魯平”，于2023年3月30日面向Ⅱ型糖尿病適應(yīng)癥獲批；2023年7月4日肥胖或超重適應(yīng)癥獲批，一舉成為首款國產(chǎn)的“減肥針”。
今年1月，華東醫(yī)藥旗下另一家子公司九源基因遞交的司美格魯肽注射液“吉優(yōu)泰”，上市申請獲得受理，又將有可能在專利大門打開的第一時間沖進(jìn)賽場。
除此之外，還有口服小分子GLP-1受體激動劑、GLP-1R/GIPR雙靶點長效多肽類激動劑、FGF21R/GCGR/GLP-1R靶點的多重激動劑等或者已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，或者在美國IND（新藥臨床研究審核）被批準(zhǔn)，產(chǎn)品線幾乎拉滿了。
對于依然以仿制藥為主的國內(nèi)藥企而言，眾多希望參與減肥大戰(zhàn)的企業(yè)還都在等一個時間窗口——
諾和諾德司美格魯肽原研藥專利到期的時間在歐洲和日本是2031年，在美國是2032年，在國內(nèi)是2026年，這意味著，只需兩年，中國藥企的司美格魯肽仿制藥就可以無障礙上市。
諾和諾德在不同國家專利期限
目前，國內(nèi)多家藥企都已布局司美格魯肽，寄望于率先吃到仿制藥的紅利。
據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，到今年上半年，全球在研的GLP-1類藥物已有近280款，其中來自中國藥企的高達(dá)115款。
今年2月，眾生藥業(yè)宣布，GLP-1/GIP雙重激動劑RAY1225注射液啟動了用于二型糖尿病及超重/肥胖患者的兩項二期臨床試驗，部分結(jié)果對標(biāo)了同靶點的替爾泊肽。
信達(dá)生物則與禮來合作了一款GLP-1/GCGR雙重激動劑瑪仕度肽，首個新藥上市申請在今年2月獲得受理，有望成為全球首個申報上市的此類激動劑，在2025年上市。
麗珠集團(tuán)和齊魯制藥也分別在今年6月和9月進(jìn)行了司美格魯肽類似藥的上市申報。
11月6日，復(fù)星醫(yī)藥在回復(fù)投資者提問時，也提到其利拉魯肽、司美格魯肽注射液、德谷胰島素注射液于中國境內(nèi)處于III期臨床試驗階段。
不僅僅是仿制藥，2023年7月，仁會生物的貝那魯肽創(chuàng)新藥“誼生泰”在國內(nèi)得到批準(zhǔn)上市，用于超重/肥胖適應(yīng)癥，成為國內(nèi)減重領(lǐng)域首款原創(chuàng)新藥。
另外還有石藥集團(tuán)、聯(lián)邦制藥、恒瑞藥業(yè)、甘李藥業(yè)等多家企業(yè)也都申請了減重適應(yīng)癥的臨床試驗。
整個賽道暗流涌動，有機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，目前全球已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的減重藥超過100種，其中約30%為中資藥企，占研發(fā)管線資產(chǎn)（處于I期或更晚階段）的25%左右，絕大多數(shù)是基于GLP-1的治療方案，一旦這些產(chǎn)品面世，市場競爭格局也將被改寫。
前不久的第七屆中國國際進(jìn)口博覽會在上海舉辦，在眾多創(chuàng)新藥械產(chǎn)品中，諾和諾德、禮來等的GLP-1藥物展示吸引著參展者的目光，也成了進(jìn)博會上的大熱點。
生活在現(xiàn)代社會的人，對身材是如此看重，可肥胖又如此普遍。
《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2023年）》顯示，我國超過一半的成年人存在超重或肥胖問題，其中超重率為34.3%，肥胖率為16.4%。
武漢大學(xué)人民醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)則顯示，中國人群Ⅱ型糖尿病發(fā)病逐漸年輕化，從1990至2019年，15至39歲人群的新發(fā)病例數(shù)從71.5萬例增至106.2萬例，增幅約48.6%。
高熱量的飲食，嚴(yán)重缺乏運(yùn)動，生活節(jié)奏不規(guī)律，這些都構(gòu)成了現(xiàn)代生活中身體超重的原因，而過度肥胖又會造成血脂血壓異常、胰島素抵抗、呼吸困難和心腦血管疾病等的風(fēng)險。
在這樣背景下，大量國際和中國本土藥企將目光投向這一市場也就不令人感到意外了，對中國藥企來說，如何與時間賽跑則是接下來最重要的事。
過往的發(fā)展已經(jīng)證明，一旦中國企業(yè)在某一領(lǐng)域獲得成功，原本的藍(lán)海大概率會快速成為紅海，置身如此高度競爭之下，早一步不見得一定贏，但晚一步則很有可能就算打贏也是輸。
贏了市場，也會因為紅海競爭而輸?shù)衾麧櫋?/p>
這也給當(dāng)下企業(yè)敲響警鐘，如果沒有把握占據(jù)相對領(lǐng)先的優(yōu)勢，即便今天看起來美好的市場，也要慎入。
參考資料
[1] 《多肽產(chǎn)業(yè)鏈報告：GLP-1多肽藥物催化，行業(yè)迎來拐點》東吳證券
[2]《GLP-1 drugs are transforming diabetes,obesity and more.Could a Nobel be next?》STAT
[3] 《禮來替爾泊肽減重適應(yīng)證在國內(nèi)獲批，諾和諾德迎強(qiáng)勁對手》澎湃新聞
[4] 華X，卡瓦略N，Tew M，黃ES，赫爾曼WH，克拉克P.美國降糖藥物的支出和價格：2002-2013年。美國醫(yī)學(xué)會。2016;315(13):1400–1402.doi：10.1001/jama.2016.0126