文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
備受冷落的License-in商業(yè)模式正迎來(lái)發(fā)展拐點(diǎn)。
近幾年，在盈利的壓力下，越來(lái)越多的Biotech選擇了將自研管線(xiàn)License-out來(lái)獲得首付款及里程碑款項(xiàng)，增加自身現(xiàn)金流維持企業(yè)發(fā)展。從過(guò)去幾年國(guó)內(nèi)License-out的數(shù)據(jù)也可以看出，國(guó)內(nèi)Biotech們License-out交易已經(jīng)進(jìn)入量?jī)r(jià)齊升的階段。在今年前三季度，對(duì)外授權(quán)項(xiàng)目數(shù)量同比增加11筆，披露交易總金額同比增長(zhǎng)100%。
近幾年國(guó)內(nèi)藥企License-out情況（單位：百萬(wàn)美元），數(shù)據(jù)源自國(guó)盛證券
更加值得注意的是，在各種對(duì)外授權(quán)交易頻頻爆出的當(dāng)下，充滿(mǎn)爭(zhēng)議的License-in商業(yè)模式也開(kāi)始走通，幾家主打該模式的藥企正以自身的實(shí)際發(fā)展，驗(yàn)證了該路徑的可行性。
盈利是硬標(biāo)準(zhǔn)
盈利是Biotech繞不過(guò)去的話(huà)題。
無(wú)論是依靠自研產(chǎn)品的商業(yè)化銷(xiāo)售，還是將管線(xiàn)對(duì)外授權(quán)獲取首付款，Biotech正在想辦法扭虧為盈，而在這其中，License-in這條路在License-out一波接一波的光環(huán)下，顯得落魄不已。
之前，市場(chǎng)對(duì)于License-in模式存在疑問(wèn)，盡管它能幫助企業(yè)快速獲取管線(xiàn)，縮短研發(fā)周期，但這條路似乎更適合容錯(cuò)度更高的Pharma去走，而非風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力較弱的Biotech。
現(xiàn)在，以云頂新耀、再鼎醫(yī)藥為代表的Biotech正在以自己的實(shí)際行動(dòng)，證明這條路走得通。
以云頂新耀這家國(guó)內(nèi)License-in模式的代表企業(yè)為例，它在2023年實(shí)現(xiàn)總收入同比大幅增長(zhǎng)884%的基礎(chǔ)上，在2024H1再次實(shí)現(xiàn)總收入3.02億元，環(huán)比2023H2大幅增長(zhǎng)158%，并且實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化層面盈利。
具體來(lái)看，云頂新耀的主要營(yíng)收來(lái)自于依嘉（依拉環(huán)素）和耐賦康這兩款從海外引進(jìn)的產(chǎn)品。其中，依嘉在2024H1實(shí)現(xiàn)收入1.34億元，并且自去年7月商業(yè)化上市以來(lái)已經(jīng)累計(jì)收入2.33億元；而耐賦康在今年5月商業(yè)化上市之后，僅僅一個(gè)月就實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售1.67億元。自公布半年業(yè)績(jī)后，兩個(gè)多月的時(shí)間云頂新耀股價(jià)已累計(jì)漲超80%。
另一家主打License-in模式的再鼎醫(yī)藥也走到了盈利的拐點(diǎn)。2024年前三季度，再鼎醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)總收入2.9億美元，同比增加44.32%。在2021年~2023年間，再鼎醫(yī)藥虧損持續(xù)收窄，分別為-7億美元、-4.4億美元、-3.4億美元，今年前三季度，虧損凈額1.75億美元，同比減少26.66%。
企業(yè)營(yíng)收的改善也在二級(jí)市場(chǎng)有所體現(xiàn)，截至11月初，再鼎醫(yī)藥H股股價(jià)為超25港元，相較今年8月的12港元，已經(jīng)翻倍。此外，一家主攻免疫學(xué)和炎癥的跨國(guó)Biotech，Zenas BioPharma（上海澤納仕生物）在今年9月成功登陸納斯達(dá)克，募集資金約2.3億美元，它所依賴(lài)的也是License-in模式。
從市場(chǎng)角度而言，兩家企業(yè)迎來(lái)發(fā)展拐點(diǎn)的同時(shí)，也將License-in模式能否成功的疑問(wèn)消除，打破了市場(chǎng)對(duì)于該模式的態(tài)度。只是，他們依靠什么來(lái)改變的呢？
做對(duì)了什么
■ 效率是成敗基礎(chǔ)
近些年，國(guó)內(nèi)藥企BD已經(jīng)由License-in模式轉(zhuǎn)為L(zhǎng)icense-out，除了順應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢(shì)外，License-in模式自身的缺點(diǎn)也阻擾了企業(yè)更多的投入。
2015年~2024Q3，國(guó)內(nèi)藥企License-in/out項(xiàng)目數(shù)量，數(shù)據(jù)源自國(guó)盛證券
雖然License-in模式可以跳過(guò)藥物發(fā)現(xiàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)，使整體研發(fā)難度降低，藥企能夠快速豐富產(chǎn)品管線(xiàn)，縮短產(chǎn)品上市周期等優(yōu)點(diǎn)，但成本、臨床開(kāi)發(fā)、后續(xù)回報(bào)以及持續(xù)競(jìng)爭(zhēng)力等問(wèn)題依然是藥企亟待解決的。
對(duì)于走License-in路線(xiàn)的藥企來(lái)說(shuō)，效率就是首要任務(wù)，只有聚焦關(guān)鍵業(yè)務(wù)保持高效執(zhí)行力，才有可能突圍成功。
以云頂新耀為例，2022年時(shí)，他將旗下僅有的一款在國(guó)內(nèi)獲批上市不到3個(gè)月的產(chǎn)品拓達(dá)維（戈沙妥珠單抗），在大中華區(qū)、韓國(guó)和部分東南亞國(guó)家的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利退回給吉利德。雖然交易獲益3億美元，但在二級(jí)市場(chǎng)卻引發(fā)爭(zhēng)議，股價(jià)較峰值下跌超90%。
之所以會(huì)做出這樣的選擇，在于云頂新耀希望避開(kāi)內(nèi)卷嚴(yán)重的腫瘤賽道，而將產(chǎn)品聚焦在腎科、抗感染以及自免賽道上，并且這些領(lǐng)域都有極大的市場(chǎng)空間，足夠支撐起公司的營(yíng)收。后來(lái)的事實(shí)也證明，當(dāng)初的斷臂求生是一個(gè)優(yōu)秀的選擇，沒(méi)有業(yè)務(wù)的聚焦也不可能有業(yè)績(jī)的逆風(fēng)翻盤(pán)。
然而僅僅只有效率還不夠，再鼎醫(yī)藥在2018年引進(jìn)的尼拉帕利在當(dāng)年年底就成功上市，效率不可謂不高，并且后續(xù)獲批藥物也越來(lái)越多，然后期待中的爆款卻并沒(méi)有出現(xiàn)。也就是說(shuō)，在效率之外還需其他的因素。
■ 差異化是競(jìng)爭(zhēng)底氣
具有差異化優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品，商業(yè)化之路才能走得順。
時(shí)間來(lái)到2023年，云頂新耀旗下的依嘉（依拉環(huán)素）和耐賦康分別在7月和11月獲批。其中，依拉環(huán)素是全球首個(gè)氟環(huán)素類(lèi)新型抗菌藥物，是云頂新耀2018年從Tetraphase授權(quán)引進(jìn)，此前已在美國(guó)、歐盟、英國(guó)、新加坡等地被批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 (cIAI)；耐賦康則是國(guó)內(nèi)僅有用于治療成人原發(fā)性IgA腎病的對(duì)因治療藥物，是云頂新耀與Calliditas簽訂獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議所得。
依嘉在上市之后獲得好評(píng)，被列入2023版中國(guó)《耐碳青霉烯革蘭陰性菌（CRO）感染的診療與防控指南》等多項(xiàng)臨床指南和專(zhuān)家共識(shí)。耐賦康憑借著全球首個(gè)IgA腎病對(duì)因治療藥物的身份，被改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）納入了《2024版KDIGOIgA腎病和IgA血管炎臨床管理實(shí)踐指南（公開(kāi)審查草案）》。
再鼎醫(yī)藥的發(fā)展拐點(diǎn)，同樣離不開(kāi)差異化產(chǎn)品的出現(xiàn)。
以2023年獲批的衛(wèi)偉迦（Vyvgart）為例，上市4個(gè)月便收入1000萬(wàn)美元，2024H1收入達(dá)3640萬(wàn)美元，再鼎醫(yī)藥也將其2024年銷(xiāo)售指引由7000萬(wàn)美元上調(diào)到8000萬(wàn)美元。
Vyvgart是再鼎醫(yī)藥在2021年以1.75億美元預(yù)付款和里程碑付款從Argenx獲得，而Argenx在今年前三季度也憑借Vyvgart獲得14.49億美元的營(yíng)收，其中2024Q3收入5.73億美元，同比增長(zhǎng)74%。
Vyvgart通過(guò)阻止FcRn與IgG結(jié)合，進(jìn)而阻斷IgG的再循環(huán)過(guò)程，最終緩解各種致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫病。2021年便被FDA批準(zhǔn)用于治療抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的成人全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。
雖然全球重癥肌無(wú)力的年發(fā)病率并不高，但由于重癥肌無(wú)力是一種慢性病，真實(shí)患者群體規(guī)模累加計(jì)算也已超過(guò)70萬(wàn)。在此之前，重癥肌無(wú)力并沒(méi)有特別好的靶向療法，以非靶向的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主，在疾病長(zhǎng)期控制以及安全性等方面均有不足。
另一方面，隨著重癥肌無(wú)力創(chuàng)新藥物上市，市場(chǎng)需求也在激增。據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球重癥肌無(wú)力治療藥物市場(chǎng)在2020年~2025年間，將從12.6億美元增至30.48億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)19.3%。
更重要的是，Vyvgart的潛力不止如此，Argenx希望將其適應(yīng)癥拓展到15項(xiàng)，并陸續(xù)開(kāi)展了臨床，而再鼎醫(yī)藥也在跟進(jìn)，這也是其前景被市場(chǎng)看好的重要原因。
依嘉和Vyvgart都證明了產(chǎn)品的差異化是商業(yè)化順利推進(jìn)的重要基礎(chǔ)，而如何找到具有差異化的產(chǎn)品則是License-in的核心能力。
■ 選品能力是支點(diǎn)
對(duì)License-in而言，會(huì)選固然重要，選擇的時(shí)機(jī)也很重要。
不管依嘉和耐賦康作為能填補(bǔ)市場(chǎng)空缺的剛需類(lèi)藥物，推動(dòng)了企業(yè)業(yè)績(jī)的上漲，還是Vyvgart避開(kāi)了MNC激烈競(jìng)爭(zhēng)的腫瘤、慢病等熱門(mén)領(lǐng)域，選擇源頭創(chuàng)新，并布局有差異化的適應(yīng)癥。做出這個(gè)選擇的背后，卻是他們對(duì)于License-in模式的深度洞察。
創(chuàng)新藥的誕生過(guò)程都是九死一生，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都有可能前功盡棄。
云頂新耀選擇以商業(yè)化前景為標(biāo)準(zhǔn)、臨床洞察為依據(jù)，通過(guò)判斷藥物所在領(lǐng)域有無(wú)巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求，尤其是患者需求的迫切程度，再結(jié)合藥物所在市場(chǎng)未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)格局、醫(yī)生治療方案的選擇，以及產(chǎn)品的可及性等方面去判斷。當(dāng)這些因素都有相對(duì)確定的答案后，再以臨床洞察去尋找合適的在研產(chǎn)品。
更重要的是，做出判斷的時(shí)間要比市場(chǎng)早5年以上。
從結(jié)果來(lái)看，云頂新耀的選品能力無(wú)疑是值得肯定的，無(wú)論是依嘉還是耐賦康，即便是放棄的戈沙妥珠單抗，如無(wú)市場(chǎng)前景也不可能回籠數(shù)億美元幫助企業(yè)度過(guò)新品上市前的艱難時(shí)刻。
回看再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的項(xiàng)目，雖然覆蓋了腫瘤、感染、中樞神經(jīng)以及自免等領(lǐng)域，不像云頂新耀那樣聚焦，但合作對(duì)象之后陸續(xù)被MNC所收購(gòu)。
如2016年，再鼎醫(yī)藥從Tesaro公司引進(jìn)了尼拉帕利，之后在2018年，Tesaro被GSK斥資51億美元收購(gòu)。這樣的情景陸續(xù)發(fā)生在Five Prime、Turning Point Therapeutics、Mirati和Karuna等合作伙伴的身上。
再鼎醫(yī)藥近幾年主要License-in項(xiàng)目，據(jù)公開(kāi)信息收集整理
MNC的收購(gòu)無(wú)疑是對(duì)再鼎醫(yī)藥所引入這些項(xiàng)目前景的背書(shū)，也從側(cè)面證明了再鼎醫(yī)藥的選品能力。
另一方面，從企業(yè)的產(chǎn)品管線(xiàn)也可以看出它們的選品邏輯。
以云頂新耀為例，腎臟疾病、感染性疾病、自免和mRNA平臺(tái)是其接下來(lái)主要布局的領(lǐng)域，并且按照商業(yè)化階段進(jìn)行了重要安排。
云頂新耀產(chǎn)品管線(xiàn)，圖源企業(yè)官網(wǎng)
作為接棒依嘉的頭孢吡肟-他尼硼巴坦和伊曲莫德，都已處于臨床3期階段。其中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦是一種β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(BL/BLI)抗菌藥物，用于治療選擇針對(duì)由抗菌藥物耐藥的革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重細(xì)菌感染，目前其N(xiāo)DA申請(qǐng)已獲FDA受理并進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)，在中國(guó)也被納入優(yōu)先審評(píng)品種。
伊曲莫德則在2023年10月獲FDA的NDA批準(zhǔn)，用于治療中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。同時(shí)，伊曲莫德治療UC的亞洲多中心臨床3期研究誘導(dǎo)期也取得了積極頂線(xiàn)結(jié)果，其后續(xù)研究正在加速推進(jìn)。再下一階段的Zetomipzomib（澤托佐米）和EVER001也在積極推進(jìn)中。
當(dāng)然，無(wú)論是云頂新耀還是再鼎醫(yī)藥，在License-in模式逐漸走通的情況下，也著手布局自研藥物，期望今后形成“自主研發(fā)+外部合作”雙輪驅(qū)動(dòng)的進(jìn)階模式。
拐點(diǎn)已至但道路還長(zhǎng)
雖有云頂新耀的珠玉在前，但也有聯(lián)拓生物的退市在后，License-in模式要徹底走通還需解決一些問(wèn)題。
如果說(shuō)云頂新耀和再鼎醫(yī)藥在發(fā)展過(guò)程中經(jīng)歷了不少波折，那么Zenas（澤納仕）的發(fā)展則是License-in模式的典型案例。
Zenas是一家主攻免疫學(xué)和炎癥的跨國(guó)（美國(guó)-中國(guó)）生物制藥公司，上海澤納仕生物科技有限公司成立于2021年，其創(chuàng)始人兼執(zhí)行董事長(zhǎng)Lonnie Moulder，在再鼎醫(yī)藥、Trevena等公司任董事，還曾創(chuàng)立過(guò)Tesaro（被GSK51億美元收購(gòu)）。
目前，Zenas的核心產(chǎn)品是Obexelimab，這是一款從Xencor引進(jìn)的藥物。值得注意的是，Obexelimab此前就被Xencor授權(quán)給安進(jìn)，而后又被安進(jìn)退回。Zenas在引入Obexelimab后積極推進(jìn)臨床，于2023年公布了優(yōu)秀的臨床2期數(shù)據(jù)。
良好的數(shù)據(jù)吸引了百時(shí)美施貴寶的關(guān)注，雙方簽訂協(xié)議在日本、韓國(guó)、新加坡和澳大利亞等地開(kāi)發(fā)用于治療自身免疫性疾病的Obexelimab并將其商業(yè)化，Zenas將獲得5000萬(wàn)美元預(yù)付款以及百時(shí)美施貴寶的股權(quán)投資，以及潛在1.495億美元的里程碑款項(xiàng)。除了Obexelimab之外，Zenas還有4個(gè)從外部引進(jìn)的藥物管線(xiàn)，也是以免疫與炎癥疾病為主要適應(yīng)癥。
憑借著管線(xiàn)的順利推進(jìn)和管理層的努力，Zenas在成立3年的時(shí)間內(nèi)融資了3輪，籌集了約3.59億美元，并于今年9月在納斯達(dá)克上市，IPO規(guī)模達(dá)2.25億美元。
縱觀Zenas的發(fā)展軌跡，有幾個(gè)問(wèn)題值得思考。
首先是BD能力包括以BD為目的的融資能力，本質(zhì)上License-in模式就是創(chuàng)新藥IP的供給側(cè)競(jìng)爭(zhēng)，參與藥企的核心競(jìng)爭(zhēng)力在于現(xiàn)金流是否充足，只有足夠的現(xiàn)金流才能支撐企業(yè)走下去。
其次是臨床推進(jìn)能力，和MNC有足夠容錯(cuò)空間不同，Biotech做License-in可以看成是風(fēng)險(xiǎn)投資，通過(guò)資本助力獲得藥物IP之后，能否快速推進(jìn)進(jìn)而使得管線(xiàn)增值是關(guān)鍵問(wèn)題。特別是對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，藥物從海外高價(jià)市場(chǎng)引入支付能力相對(duì)較弱的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，如不能快速推進(jìn)，則會(huì)陷入惡性循環(huán)的泥潭。
最后則是商業(yè)化落地階段，MNC有著現(xiàn)成的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)并且能力頂尖，一旦藥物獲批便能快速切入，而B(niǎo)iotech們則是先License in產(chǎn)品再建立商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。可此時(shí)又會(huì)出現(xiàn)銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)和藥品數(shù)量不匹配的狀況，一個(gè)覆蓋全國(guó)的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)僅僅銷(xiāo)售幾款藥物，其成本是不可控的。因此，像再鼎醫(yī)藥做起了CSO業(yè)務(wù)，希望藉由代理其他產(chǎn)品攤薄營(yíng)銷(xiāo)團(tuán)隊(duì)成本。
當(dāng)然，License-in模式也和市場(chǎng)大環(huán)境息息相關(guān)，當(dāng)市場(chǎng)估值偏低時(shí)，License-in模式性?xún)r(jià)比更高，容易以較低的代價(jià)獲得不錯(cuò)的管線(xiàn)。而市場(chǎng)估值較高時(shí)，License-in可能就沒(méi)有自研性?xún)r(jià)比高。對(duì)于初創(chuàng)企業(yè)而言，License-in可以快速孵化產(chǎn)品，但如果單純依靠License-in，又遲早會(huì)面臨發(fā)展瓶頸。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)經(jīng)過(guò)10余年的發(fā)展，已經(jīng)進(jìn)入價(jià)值兌現(xiàn)階段，在這個(gè)節(jié)點(diǎn)，License-in模式是中國(guó)創(chuàng)新藥道路越走越寬的重要補(bǔ)充。