文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
雖然市場(chǎng)當(dāng)前仍處于寒冬，但總有人在悄悄變富。
10月31日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告，因呋喹替尼用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的銷售額超過(guò)2億美元，按照協(xié)議，和黃醫(yī)藥將收到武田2千萬(wàn)美元里程碑付款。事實(shí)上，這并不是和黃醫(yī)藥第一筆里程碑到賬，2023年11月，因呋喹替尼在美正式獲批上市，和黃醫(yī)藥還收到武田3500萬(wàn)美元里程碑付款。
圖1.中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)2024年部分里程碑事件（數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料）
接連達(dá)成兩筆里程碑，這并不容易，但和黃醫(yī)藥并非個(gè)例。10月23日，誠(chéng)益生物宣布收到阿斯利康6000萬(wàn)美元里程碑付款，此次里程碑由小分子GLP-1受體激動(dòng)劑ECC5004/AZD5004完成2b期臨床首例患者給藥觸發(fā)。如果將時(shí)間再往前推，包括科倫藥業(yè)、百奧泰、百奧賽圖、金斯瑞生物、億帆醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥等也在今年相繼收到了里程碑付款，總到款金額現(xiàn)已超過(guò)7億美元。
這絕對(duì)是難以見到的一幕，雖然在近一兩年，天價(jià)BD及超高額首付款頻出，但作為后續(xù)款項(xiàng)，里程碑付款披露相對(duì)較少。而隨著當(dāng)前一筆又一筆里程碑到賬，這是否意味著，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)“只見首付款，不見里程碑”的時(shí)代已經(jīng)成為過(guò)去式？
半年大賣10億，和黃醫(yī)藥如何躺贏？
在BD浪潮的推動(dòng)下，不少創(chuàng)新藥企業(yè)都借此實(shí)現(xiàn)了扭虧為盈，這其中的典型代表就有和黃醫(yī)藥。根據(jù)年報(bào)顯示，2023年和黃醫(yī)藥收入和凈利潤(rùn)分別為8.38億美元和1.01億美元，收入同比增長(zhǎng)97%，利潤(rùn)較2022年則是扭虧為盈。值得一提的是，這是和黃醫(yī)藥2021年登陸港交所后首次實(shí)現(xiàn)盈利，同時(shí)也是其五年來(lái)首度扭虧。
這當(dāng)然離不開旗下首款創(chuàng)新藥品呋喹替尼的成功“出?！薄?023年1月，和黃醫(yī)藥正式將呋喹替尼中國(guó)之外的全球權(quán)益授予武田，交易總額最高可達(dá)11.3億美元，這一度刷新了中國(guó)小分子新藥出海授權(quán)的交易紀(jì)錄。不過(guò)，和黃醫(yī)藥最初能拿到的只有首付款4億美元，但即便如此，這也占據(jù)了和黃醫(yī)藥整個(gè)2023年?duì)I收的一半，是其實(shí)現(xiàn)盈利的關(guān)鍵所在。
到這里，其實(shí)與當(dāng)前大多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)扭虧為盈的邏輯相似，主要依靠“天價(jià)BD+超高額首付款”，但和黃醫(yī)藥不同的是，它并沒有將其作為一次性收入，而是在持續(xù)挖掘這筆交易的變現(xiàn)潛力，在不到一年的時(shí)間里，已先后獲得兩筆里程碑付款。并且這可能還只是開始，根據(jù)呋喹替尼的市場(chǎng)預(yù)期，其海外銷售峰值將有望超過(guò)15億美元，這意味著，和黃醫(yī)藥的好日子還在后頭，未來(lái)還將繼續(xù)躺贏。
那么，原因是為何呢？
首先一點(diǎn)當(dāng)然是在于呋喹替尼的產(chǎn)品力。事實(shí)上，呋喹替尼是由和黃醫(yī)藥與禮來(lái)共同研發(fā)，2013年，雙方簽訂合作協(xié)議，禮來(lái)獲得呋喹替尼的國(guó)內(nèi)權(quán)益，并負(fù)責(zé)產(chǎn)品的大部分開發(fā)成本。而借力禮來(lái)，呋喹替尼最終在2018年9月獲批國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌三線治療，并成為首個(gè)獲批用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的創(chuàng)新靶向療法。在這之后，呋喹替尼開始嶄露頭角，到2023年，其在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額就已超過(guò)1億美元，并且市場(chǎng)份額極高，在三線經(jīng)治患者中的占有率達(dá)47%。
不過(guò)受醫(yī)保降價(jià)等因素影響，呋喹替尼近一兩年雖然營(yíng)收不斷增加，但增速放緩明顯，而與武田的合作，又為其打開了新的增長(zhǎng)閥門。一方面是在獲批進(jìn)度上，2023年11月呋喹替尼正式登錄美國(guó)市場(chǎng)，今年6月和9月，呋喹替尼又先后在歐盟和日本獲批，現(xiàn)已成為上海首個(gè)且目前唯一一個(gè)成功出海美、歐、日三大標(biāo)桿市場(chǎng)的中國(guó)原創(chuàng)新藥。
圖2.呋喹替尼銷售情況
另一方面是在變現(xiàn)速度上。呋喹替尼在美正式登陸以后，市場(chǎng)定價(jià)為每盒25200美元，這是中國(guó)定價(jià)的20倍以上。即便如此，呋喹替尼的銷量并未受任何影響，反倒呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，在美上市48小時(shí)內(nèi)就開出首張?zhí)幏?，不?個(gè)月后，呋喹替尼在美銷售額就已達(dá)到0.15億美元。今年上半年，呋喹替尼又收入1.51億美元，這與呋喹替尼2023年在中國(guó)市場(chǎng)的全年銷售額相當(dāng)。
而在這個(gè)快速推進(jìn)的過(guò)程中，武田當(dāng)然功不可沒，事實(shí)上，受制于多款重磅藥品專利到期影響，武田正需要新鮮血液來(lái)補(bǔ)充，所以對(duì)于呋喹替尼的推動(dòng)格外賣力，包括助力海外審批，以及加速市場(chǎng)渠道拓展等等。而借力武田，呋喹替尼市場(chǎng)份額正不斷擴(kuò)大，這意味著后續(xù)里程碑將逐步解鎖，和黃醫(yī)藥未來(lái)還會(huì)有更多款項(xiàng)到賬。
22%兌現(xiàn)率，容易生變的里程碑付款
和黃醫(yī)藥只是一個(gè)縮影，它代表的是一種“銷售階段的里程碑付款”，而這也正在成為中國(guó)創(chuàng)新藥出海的一種典型模式，即“借船出海”。不過(guò)，里程碑并非只有市場(chǎng)指標(biāo)，研發(fā)進(jìn)度以及產(chǎn)品獲批等重要節(jié)點(diǎn)同樣包含在內(nèi)。
以科倫藥業(yè)為例，今年2月，因正式啟動(dòng)Trop2 ADC新藥SKB264（MK-2870）三項(xiàng)全球關(guān)鍵三期臨床，其收到默沙東支付的7500萬(wàn)美元里程碑付款。另外還有金斯瑞生物，今年6月，其全資子公司傳奇獲得總計(jì)4.1億美元里程碑付款，觸發(fā)節(jié)點(diǎn)來(lái)源于授權(quán)產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽開發(fā)進(jìn)展顯著。
圖3.2024年1-11月中國(guó)創(chuàng)新藥TOP10 BD交易情況
事實(shí)上，諸如此類的“研發(fā)進(jìn)展式里程碑”還有很多，并且都有望在未來(lái)批量?jī)冬F(xiàn)。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)藥企今年已完成的近50筆BD交易中，Ⅰ期臨床及之前占比超過(guò)80%。在這其中不乏大額合作，比如剛剛敲定的一筆總價(jià)32.88億美元的BD合作，默沙東引進(jìn)禮新醫(yī)藥的PD-1/VEGF雙抗LM-299就正處于Ⅰ期臨床；另外還有今年年初諾華與舶望簽訂的41億美元的重磅BD，同樣是基于一款Ⅰ期臨床項(xiàng)目。而根據(jù)里程碑付款計(jì)劃來(lái)看，其都有很大可能在未來(lái)1-2年內(nèi)到手多筆里程碑款項(xiàng)。
圖4.生物制藥領(lǐng)域2023年年中到期的各研發(fā)階段里程碑事件達(dá)成情況（圖源：研發(fā)客）
當(dāng)然，這只是理性化估計(jì)，雖然當(dāng)前里程碑到賬愈發(fā)增多，但不可忽略的事實(shí)是，里程碑的不確定性仍然較大，尤其是隨著交易項(xiàng)目不斷往后推進(jìn)，涉及到的爭(zhēng)議或潛在爭(zhēng)議也會(huì)逐漸凸顯，而這都會(huì)對(duì)里程碑的兌現(xiàn)產(chǎn)生直接影響。根據(jù)2023年的數(shù)據(jù)顯示，生物制藥并購(gòu)交易中里程碑的實(shí)現(xiàn)率僅為22%，至于實(shí)現(xiàn)里程碑所觸發(fā)的金額則更少，能夠拿到的里程碑金額僅為總金額的3%。
那么，里程碑到底卡在哪了呢？
首先第一點(diǎn)當(dāng)然是未觸發(fā)里程碑，包括臨床研究失敗、產(chǎn)品遲遲未獲批以及市場(chǎng)銷售不達(dá)預(yù)期等。事實(shí)上，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的BD交易中，里程碑的設(shè)置本身就是為了對(duì)沖最終產(chǎn)品研發(fā)或上市失敗的風(fēng)險(xiǎn)，而從過(guò)往眾多退貨案例來(lái)看，這一種情形的發(fā)生較為普遍，核心原因主要是交易產(chǎn)品本身并不過(guò)硬。
圖5.GSK與萬(wàn)泰生物約定的里程碑付款計(jì)劃
其次是里程碑界定不明，這在后續(xù)的履約環(huán)節(jié)中同樣容易產(chǎn)生糾紛。以Esperion與第一三共的解約為例，2019年，第一三共以1.5億美元和最高9億美元里程碑付款，獲得Esperion兩款復(fù)方制劑在歐洲等地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。2022年12月，Nexletol擴(kuò)展適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床CLEAR Outcomes達(dá)到主要終點(diǎn)MACE-4（注：MACE-4包含心臟病發(fā)作在內(nèi)的腦中風(fēng)、心血管死亡以及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建四種心血管發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。）目標(biāo)，Esperion認(rèn)為按照合作協(xié)議，其將收到3億美元里程碑付款。但第一三共表示拒絕，認(rèn)為如果觸發(fā)里程碑付款，MACE-4風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少降低15%，目前這一數(shù)據(jù)為12.98%，差了2％。
當(dāng)然，Esperion也有說(shuō)辭，認(rèn)為其達(dá)到了協(xié)議中的終點(diǎn)目標(biāo)，即Nexletol將心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)率降低了27%。所以，雙方分歧的焦點(diǎn)實(shí)際上是在于兩家公司在協(xié)議條款中對(duì)試驗(yàn)終點(diǎn)的界定不清晰，到底是概指所有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還是特指心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，這在早期協(xié)議中顯然沒有明確說(shuō)明。
最后一點(diǎn)是戰(zhàn)略調(diào)整，即買方根據(jù)市場(chǎng)情況變化而選擇主動(dòng)終止合作。以諾華“退貨”百濟(jì)PD-1為例，雖然在退貨之前，PD-1剛在歐洲獲批，同時(shí)在美國(guó)FDA的上市申請(qǐng)也獲得受理，但諾華仍然選擇忍痛割愛，核心原因就是市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局已經(jīng)發(fā)生突變，2023年“K藥”適應(yīng)癥已經(jīng)超過(guò)45個(gè)，成為新的全球藥物。而作為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，諾華暫避鋒芒、及時(shí)止損無(wú)疑不是一個(gè)好的選擇。
另外還有默沙東近期接連終止與科倫博泰的兩項(xiàng)臨床前ADC合作，關(guān)鍵原因同樣是因?yàn)槭袌?chǎng)格局變化，目前正在開發(fā)的Claudin18.2 ADC藥物已接近10款，并且三家公司已經(jīng)啟動(dòng)三期臨床試驗(yàn)，默沙東的SKB315顯然不占臨床進(jìn)度優(yōu)勢(shì)，未來(lái)也很難彎道超車。
對(duì)此，某資深BD負(fù)責(zé)人談道，“相比于實(shí)實(shí)在在能拿到的首付款，里程碑在BD交易中的獲取難度的確很大，這是因?yàn)槠渲袚诫s的因素眾多，除產(chǎn)品因素外，市場(chǎng)環(huán)境以及產(chǎn)業(yè)變化都會(huì)對(duì)其造成直接影響。因此，越是面對(duì)那些看起來(lái)數(shù)字大的天價(jià)交易，越應(yīng)該保持清醒的頭腦，不僅要關(guān)注交易總額，更要關(guān)注交易中能夠真正落袋為安的數(shù)額是多少，這才是BD交易的關(guān)鍵?！?/p>
斷崖式下滑，BD不能只停留于解“燃眉之急”
首付款也好，里程碑也好，近年來(lái)都已經(jīng)成為推動(dòng)一些創(chuàng)新藥企業(yè)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的重要引擎，并且靠其翻身、扭虧為盈的也不在少數(shù)，包括恒瑞醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、百利天恒、科倫博泰、康方生物等均在內(nèi)。
尤其以康方生物為例，2023年，其營(yíng)收創(chuàng)下歷史新高，達(dá)到45.26億元，同比增長(zhǎng)440.35%，在此推動(dòng)下，其歸母凈利潤(rùn)達(dá)20.28億元，上市后首次實(shí)現(xiàn)年度盈利。這主要?dú)w因于一筆重磅交易，2023年一季度，康方生物收到依沃西許可授權(quán)的5億首付款，這占年度營(yíng)收的比例高達(dá)80%，是其扭虧為盈的關(guān)鍵。
圖6.康方生物業(yè)績(jī)表現(xiàn)（數(shù)據(jù)來(lái)源：企業(yè)年報(bào)）
不過(guò)好景不長(zhǎng)，從最新的2024年半年報(bào)來(lái)看，康方生物業(yè)績(jī)下滑明顯，同比降幅比例達(dá)到72.13%，并且再度陷入虧損怪圈，凈利潤(rùn)為-2.39億元。而之所以會(huì)如此，就是因?yàn)樯倭舜箢~許可收入，所以從某種意義上來(lái)說(shuō)，康方生物的業(yè)績(jī)變動(dòng)都直接與BD相關(guān)，可謂成也BD，敗也BD。
事實(shí)上這并非個(gè)例，隨著當(dāng)前天價(jià)BD愈發(fā)增多，類似的案例未來(lái)還將大量涌現(xiàn)。因此，一個(gè)行業(yè)疑問(wèn)已經(jīng)愈發(fā)凸顯，即如何延續(xù)BD的價(jià)值，將錢再生為更多的錢？
通過(guò)對(duì)典型案例進(jìn)行分析，并結(jié)合專業(yè)人士觀點(diǎn)，動(dòng)脈網(wǎng)認(rèn)為解決辦法主要有兩個(gè)方面，第一個(gè)方面就是盡可能地兌現(xiàn)更多的里程碑付款，具體而言就是與買方深度綁定，并借助其優(yōu)勢(shì)，加速授權(quán)產(chǎn)品在研發(fā)、獲批以及市場(chǎng)等關(guān)鍵方面的進(jìn)程，以此換取更為豐厚的里程碑入賬。
第二個(gè)方面就是將獲得的現(xiàn)金流投入到新的研發(fā)之中，或者補(bǔ)充現(xiàn)有管線，以此搭建產(chǎn)品組合，逐步向Biopharma邁進(jìn)。這實(shí)際上與投資機(jī)構(gòu)的變現(xiàn)邏輯相似，即將源源不斷的收入投向新的價(jià)值標(biāo)的，并以此換取更大的回報(bào)。當(dāng)然，在這個(gè)過(guò)程之中，鑒別被投項(xiàng)目的能力至關(guān)重要，是投資機(jī)構(gòu)脫穎而出的關(guān)鍵。而將其放在研發(fā)環(huán)節(jié)，“鑒別項(xiàng)目的能力”就等同于創(chuàng)新藥企業(yè)找到并開放出有價(jià)值的管線及產(chǎn)品的能力。
對(duì)此，某藥企創(chuàng)始人談道，“BD收入就相當(dāng)于一筆投資，金額一般較大，一定程度上也能緩解企業(yè)資金困境。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這并不能支撐業(yè)績(jī)持續(xù)增長(zhǎng)，藥企真正的成長(zhǎng)力還是在產(chǎn)品上。因此，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，在BD交易兌現(xiàn)的同時(shí)，創(chuàng)新成果也要持續(xù)兌現(xiàn)，而只有這樣，才能真正推動(dòng)藥企走出虧損泥沼，BD的價(jià)值也將不斷放大?！?/p>
這無(wú)疑為當(dāng)前正處于增長(zhǎng)瓶頸的創(chuàng)新藥企業(yè)提供了一種思路。