界面新聞記者 | 唐卓雅
界面新聞編輯 | 謝欣
11月13日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了一項關(guān)于中醫(yī)藥“中風(fēng)醒腦方”（中藥FYTF-919）治療急性腦出血的多中心隨機、安慰劑雙盲對照臨床試驗結(jié)果。這項試驗為首個登上《柳葉刀》的中草藥多中心臨床研究。
文章顯示，這項試驗由復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院宋莉莉教授、克雷格·安德森（Craig Anderson）教授團隊，以及廣東省中醫(yī)院郭建文教授團隊共同完成。該研究受廣東省重點領(lǐng)域研發(fā)計劃嶺南中醫(yī)藥現(xiàn)代化項目資助。
其中，據(jù)公開資料顯示，宋莉莉近10年專注于臨床研究工作，研究領(lǐng)域主要是急性腦血管疾病的預(yù)防和治療，尤其是中風(fēng)后的血壓管理研究；克雷格·安德森被《柳葉刀》稱為“卒中研究領(lǐng)跑者，是著名臨床神經(jīng)科學(xué)家，也是世界卒中組織副主席；郭建文主要從事中醫(yī)藥防治腦血管病等領(lǐng)域研究和臨床工作，在腦出血領(lǐng)域取得多項原創(chuàng)性成果。另外，該研究還邀請了澳大利亞健康與醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士格雷姆·漢基（Graeme Hankey）和英國愛丁堡大學(xué)教授魯斯塔姆·沙?！に_爾曼（Rustam Al-Shahi Salman）等多位國際知名專家學(xué)者擔(dān)任顧問。
中藥是否應(yīng)當(dāng)依照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床對照試驗的方式來證明療效這一問題，一直是國內(nèi)的一大熱門話題。而實際上有開展大規(guī)模雙盲對照臨床研究的中藥也是少之又少，再考慮到研究水準(zhǔn)參差不齊這一點，因而這一研究方案與結(jié)果本身能夠得到權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊的認(rèn)可，更使其成為了一個相關(guān)話題討論中的樣本案例。
不過，“中風(fēng)醒腦方”（中藥FYTF-919）到底是一款什么藥？此次發(fā)布的研究結(jié)果又說明了什么？目前依然存在這兩大問題需要去解釋。
實為院內(nèi)制劑
綜合此前公開報道與檢索國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)庫后可以得出，“中風(fēng)醒腦方”（中藥FYTF-919）實際上只是一款院內(nèi)制劑。
根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，院內(nèi)制劑（醫(yī)院制劑）是指醫(yī)療機構(gòu)本單位內(nèi)臨床有需求而市場上又無同類藥品供應(yīng)，經(jīng)批準(zhǔn)而配備的醫(yī)院自用制劑。與藥品企業(yè)生產(chǎn)、上市的正式藥品相比，具有制備數(shù)量少而周期短、品種多、適用性強、供應(yīng)及時、方便患者等優(yōu)點，因此被廣泛使用。但近年來，相關(guān)政策對于院內(nèi)制劑監(jiān)管日趨嚴(yán)格，其數(shù)量也呈現(xiàn)萎縮之勢。
根據(jù)部分媒體報道，中風(fēng)醒腦方是國醫(yī)大師陳紹宏教授驗方制成的中藥醫(yī)院制劑，由紅參、三七、川芎、大黃等四種中草藥制成，在中醫(yī)理論上被認(rèn)為具有促進血腫吸收和調(diào)節(jié)免疫的作用，在臨床上用于急性腦出血治療超過20年。
而據(jù)成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院官網(wǎng)轉(zhuǎn)載文章顯示，中風(fēng)醒腦液為院內(nèi)制劑，可益氣醒腦，用于治療急性腦出血，急性腦梗塞患者?；颊呖刹捎每诜虮秋暎埡蠼o藥）方法使用，腦出血患者一次25ml，一日4次；腦?；颊咭淮?0ml，一日4次。
根據(jù)四川省人力資源廳及成都中醫(yī)藥大學(xué)等此前發(fā)布的文章，陳紹宏是成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。全國名老中醫(yī)傳承博士后指導(dǎo)老師，第四、六、七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗師承指導(dǎo)老師，四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，享受國務(wù)院政府特殊津貼專家。2006年被省人民政府評為“四川省首屆十大名中醫(yī)”，2017年被人社部、國家衛(wèi)計委、國家中醫(yī)藥局評為首屆“全國名中醫(yī)”，2022年7月，被評為全國第四屆國醫(yī)大師，也是四川省首位中醫(yī)急診界國醫(yī)大師。
據(jù)報道，陳紹宏首創(chuàng)的“中風(fēng)醒腦液”從雛形到成藥經(jīng)歷了十年的時間。在繼承李東垣“正氣自虛”及張景岳“內(nèi)傷積損”理論基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實踐，陳紹宏提出了腦中風(fēng)的基本病機為“元氣虧虛為本，氣虛生瘀、血瘀生痰、痰郁化火、火極生風(fēng)”，并制定了“復(fù)元醒腦、逐瘀化痰、泄熱熄風(fēng)”的治法。用陳紹宏的話說，腦中風(fēng)患者最需要的就是要最大可能保護未受損的腦細胞，減少患者致死和致殘的可能性。
1986年，急診科接診一位昏迷的急性腦出血患者，陳紹宏便運用自己的理論，開出的有11味藥材的處方，經(jīng)過一個月的治療，這名患者奇跡般恢復(fù)了健康，與患病前幾乎沒有兩樣，這個處方也成為中風(fēng)醒腦液的雛形。
1988年，這項研究得到了國家科技部、國家自然基金的資助，課題研究正式啟動。在隨后的10年間，經(jīng)過不斷的研究和臨床實踐，處方由最初的11味減到7味再到4味。10年的時間里，臨床研究結(jié)果表明，在不用脫水劑、利尿劑的前提下，單純應(yīng)用中風(fēng)醒腦口服液，治療中、重型急性腦出血患者125例，總有效率為82.40%。在項目驗收時，以王永炎院士為首的專家組給出了為中醫(yī)藥治療急危重癥開拓了新的思路和方法，達到國內(nèi)同類研究領(lǐng)先水平的意見。
當(dāng)日，記者撥打成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)系電話詢問關(guān)于中風(fēng)醒腦方的院內(nèi)使用情況及此次研究相關(guān)情況，對方工作人員稱需由宣傳部統(tǒng)一對外回應(yīng)，但后續(xù)撥打該醫(yī)院宣傳部電話未能接通。
療效如何？
根據(jù)《柳葉刀》發(fā)布的文章，該研究旨在采用標(biāo)準(zhǔn)的隨機對照試驗方法評估FYTF-919在中重度腦出血患者中的臨床有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)YTF-919未能改善中重度腦出血患者的功能預(yù)后、生存率和生活質(zhì)量，在整體上未對急性腦出血患者的臨床預(yù)后產(chǎn)生顯著改善，但在特定群體——皮層出血和中等以上出血患者中顯示出潛在效果。
簡單點來說，在這項研究中，F(xiàn)YTF-919并沒有證明自己對重度腦出血患者有療效，在特定群體上的療效也有待進一步驗證。
這項研究在中國26家提供綜合卒中服務(wù)的三級醫(yī)院開展，共納入了1648例急性腦出血患者，平均年齡為67.1歲，34.2%為女性。將患者按照1:1比例隨機分配至FYTF-919組或者安慰劑組。安慰劑和FYTF-919在外觀、氣味、味道和其他方面均能做到一致。患者在隨機分配后立即開始接收試驗藥物或者安慰劑的治療，每天3次，每次口服33ml（鼻飼患者改為每天4次，每次25ml），治療持續(xù)28天。主要研究終點是90天的功能性結(jié)局（UW-mRS）。
研究結(jié)果顯示，F(xiàn)YTF-919組和安慰劑組在90天UW-mRS的平均值上所差無幾，各項敏感性分析結(jié)果均一致，在亞組分析上，治療效果在血腫體積和血腫位置方面展現(xiàn)出了顯著異質(zhì)性。也就是說，F(xiàn)YTF-919對中度至重度腦出血患者的功能恢復(fù)、生存率和健康相關(guān)生活質(zhì)量沒有影響，但是在兩個亞組（血腫體積和血腫位置方面）可能存在潛在效果。
不過，研究者在前述論文原文中提及，盡管亞組分析表明FYTF-919在治療具有淺表較大血腫的患者時展現(xiàn)出了療效，但試驗中具有淺表皮質(zhì)血腫的患者數(shù)量較少，且在將血腫體積重新分類為三等分時發(fā)現(xiàn)兩者之間沒有關(guān)聯(lián)，因此研究者認(rèn)為此亞組發(fā)現(xiàn)不可靠。
也就是說，研究者實際上也否定了此次研究中顯示的FYTF-919在特定群體——皮層出血和中等以上出血患者中顯示出潛在效果這一結(jié)論。
另外，研究者在論文中寫到，“這些發(fā)現(xiàn)在中國市場之外的普遍性尚不明確。在中國，患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征以及腦出血的模式與其他國家的患者不同。此外，積極管理的高比率，包括使用神經(jīng)外科手術(shù)、重癥監(jiān)護和某些藥物治療，并不是許多國家的常規(guī)護理標(biāo)準(zhǔn)，這可能影響了檢測FYTF-919效果的敏感性?！?/p>
然而，在廣東省中醫(yī)院召開的重要科研成果發(fā)布會上，郭建文稱，在預(yù)設(shè)的亞組分析中，腦出血量超過15毫升和腦葉出血的患者群體在使用藥物后顯示出了潛在的獲益信號，提示要進一步開展中風(fēng)醒腦方治療較大血腫患者的臨床研究，以確認(rèn)療效。
在復(fù)旦大學(xué)官方發(fā)布的文章中，宋莉莉則表示：“第一步是確立科學(xué)的方法，我認(rèn)為目前的結(jié)果是符合預(yù)期的，并且我們看到它（中風(fēng)醒腦方）可能在某個人群里是有效的，未來可以在特定人群里進一步進行驗證?！辈⑶遥谀壳暗难芯拷Y(jié)果，團隊有望繼續(xù)推進二期研究。
實際上，此前成都中醫(yī)藥大學(xué)也曾自行發(fā)起關(guān)于中風(fēng)醒腦液的臨床試驗。中國臨床試驗注冊中心官網(wǎng)顯示，有一項試驗名為《中風(fēng)醒腦液治療急性腦梗死的隨機對照試驗》，注冊時間為2021年2月28日，最近更新時間為2021年6月28日，申請人和研究負責(zé)人所在單位均為成都中醫(yī)藥大學(xué)。該項研究采用隨機平行對照，但目前未公布結(jié)果。
2022年，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的一項名為《中風(fēng)醒腦液輔助治療急性缺血性腦卒中臨床研究》還發(fā)表在《國際中醫(yī)中藥雜志》上，目的為評價中風(fēng)醒腦液聯(lián)合依達拉奉注射液治療急性缺血性腦卒中的療效。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的2020年5月-2021年3月該院患者92例，按病歷尾號分為2組，每組46例。2組均給予西醫(yī)常規(guī)療法治療，對照組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注依達拉奉注射液，研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加服中風(fēng)醒腦液。研究結(jié)果顯示，中風(fēng)醒腦液聯(lián)合依達拉奉注射液可有效降低急性缺血性腦卒中患者炎性細胞因子水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，發(fā)揮腦保護作用。（炎性細胞因子水平，血液流變學(xué)指標(biāo)變化與腦卒中患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。）