文｜動脈網(wǎng)
近日，復星醫(yī)藥披露公告稱，旗下注射用A型肉毒毒素Daxxify（達希斐）正式獲批，這是國內獲批的第6款肉毒素。該消息發(fā)布三天后，華東醫(yī)藥也迎來重磅消息，其與重慶譽顏制藥戰(zhàn)略合作產(chǎn)品注射用重組A型肉毒毒素YY001治療中、重度眉間紋適應癥的Ⅲ期臨床研究已順利完成，即將進入新藥注冊階段。
圖1.國內其他在研肉毒素產(chǎn)品（數(shù)據(jù)來源：中信證據(jù)）
事實上，肉毒素的熱鬧遠不至此，當前還有多款重磅產(chǎn)品也已進入臨床末期。比如君合盟生物的JHM03，目前Ⅱ期臨床研究已接近尾聲，即將進入Ⅲ期臨床；因明生物的YY001-002目前Ⅲ期臨床試驗受試者也已全部出組，離商業(yè)化只差臨門一腳。除此之外，大熊制藥、愛美客、精鼎醫(yī)藥、康哲藥業(yè)、昊海生科等企業(yè)的在研產(chǎn)品也在快速推進之中，如果以當前臨床審批進度計算，未來3-5年內預計將有超10款肉毒素產(chǎn)品上市。
這絕對是難以想象的一幕，要知道直至2020年，國內市場也僅有兩款肉毒素獲批。所以在短時間內，肉毒素能夠實現(xiàn)爆發(fā)式增長，這不僅驗證了這一賽道的市場價值，同時也意味著未來更激烈的競爭已經(jīng)在所難免。那么，肉毒素到底在火什么呢？另外，在即將到來的行業(yè)激戰(zhàn)中，誰又能成為最后的贏家呢？答案其實就藏在產(chǎn)品之中。
巨頭瘋狂掃貨，肉毒素何以成為新戰(zhàn)場？
近年來，在玻尿酸高利潤的市場邏輯逐漸失效之后，整個醫(yī)美行業(yè)其實都在尋找下一個爆款產(chǎn)品，而從當前市場布局來看，肉毒素顯然被寄予厚望，目前已吸引不少頭部企業(yè)押注。
以華熙生物為例，早在2015年，其就相中了Medytox的肉毒素產(chǎn)品，并先后出資近億港幣成立華熙美得妥，以此來推動該肉毒素產(chǎn)品在中國大陸地區(qū)的獨家開發(fā)、拓展以及銷售工作。“三劍客”之一的愛美客也是如此，2021年，愛美客以超募資金8.86億元的重金投入，溢價74倍收購Huons25.42%的股權，并一舉獲得Hutox肉毒素產(chǎn)品在中國的獨家代理權。
當然，瘋狂押注的并不只有醫(yī)美企業(yè)，一批跨界藥企也紛紛跑步進場。以復星醫(yī)藥為例，早在2018年，其就以8800萬美元的許可費用以及多達1.725億美元的銷售里程碑款項從醫(yī)美企業(yè)Revance獲得Daxxify（達希斐）在國內的商業(yè)化權益，并且在之后的5年時間里，復星醫(yī)藥在該產(chǎn)品研發(fā)上還投入超3億元。
華東醫(yī)藥也是如此。2023年10月，其正式引進ATGC旗下的A型肉毒桿菌毒素的注射液ATGC-110，首付款1300萬美元；1個月后，華東醫(yī)藥又出資1.5億對重慶譽顏制藥進行增資，以此獲得重組A型肉毒毒素YY001在中國內地、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)醫(yī)美適應癥領域的獨家商業(yè)化權益。
據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，過去五年里，國內共有近30家藥企加碼了肉毒素領域，總投入金額超過百億元。而在火熱交易背后，一個疑問已經(jīng)愈發(fā)響亮，即肉毒素到底有何吸引力？
事實上，作為一款醫(yī)美產(chǎn)品，當我們在討論其價值時，必然離不開兩點：一是功效，二是市場。先說功效，肉毒素學名為肉毒桿菌毒素，是肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的毒性蛋白質，具有很強的神經(jīng)毒性，能作用于運動神經(jīng)末梢，以此干擾乙酰膽堿從運動神經(jīng)末梢釋放，從而使肌纖維不能收縮致使肌肉松弛。在美容醫(yī)學中，肉毒素被廣泛用于減少面部皺紋，近些年行業(yè)爆火的除皺針、瘦腿瘦臉針等都是其衍生產(chǎn)品。
圖2. 肉毒素作用原理（圖源：Brock Biologyof Microorganisms）
與玻尿酸一樣，肉毒素也并非單一物種，共擁有A、B、C、D、E、F、G七種類型，目前臨床應用最多的是A型肉毒毒素，這主要是因為其毒性最強且最穩(wěn)定，因此療效相對更好，另外就是其容易制備儲存，成本優(yōu)勢較為明顯。
接著再聚焦于市場。根據(jù)弗若斯特沙利文報告顯示，中國肉毒素市場規(guī)模在2021年已達到39億元，預計到2030年將達到390億，市場即將迎來爆發(fā)。
對此，某資深醫(yī)美投資人談道，“首先從需求場面來講，肉毒素重點聚焦的除皺瘦臉對于各年齡段女性來說，都是一筆‘剛性’消費；其次從使用頻率來講，肉毒素一直被醫(yī)美機構作為‘拓客神器’，這是因為其平均每3到4個月需要重新進行注射，消費粘性極強；最后是從應用范圍來講，肉毒素作為一種生物制藥產(chǎn)品，其實并不局限于醫(yī)美，在眼瞼痙攣、面肌痙攣、相關肌張力障礙、斜視等治療場景同樣被廣泛應用?！?/p>
再加上市場滲透率的提升以及合規(guī)趨勢下替代水貨的邏輯，肉毒素市場預期顯然已經(jīng)拉滿。而也正是因為如此，才能吸引一批急需尋找新增長曲線的醫(yī)藥巨頭紛紛加碼入局。
誰能挑戰(zhàn)保妥適“全球銷冠”位置？
肉毒素雖然是一個新興市場，但當前已經(jīng)有重磅產(chǎn)品。
這就是艾爾建的保妥適（Botox），作為全球第一款肉毒素產(chǎn)品，自出道以來，其就一直占據(jù)市場統(tǒng)治地位。根據(jù)財報顯示，保妥適（Botox）在2023年售出56.73億美元，其中美容用途售出26.82億，臨床治療用途售出29.91億。2009年，保妥適正式獲批進入中國市場，并從此在國內占有一席之地，2023年國內銷售額約6.87億元。
雖然近些年，保妥適開始面臨吉適、樂提葆以及西馬等后來者的挑戰(zhàn)，但它的市場份額依舊超過1/2，“全球銷冠”地位仍然難以撼動。那么，保妥適到底是靠什么呢？
在眾多行業(yè)人士看來，保妥適之所以能夠“一枝獨秀”，很重要的一點是在于其開發(fā)的適應癥非常多。據(jù)悉，保妥適在世界范圍內目前獲批的適應癥已超過27個，除美容外，還可以治療偏頭疼、背痛，以及多汗癥、眼皮跳、斜視等。并且這還不是終點，根據(jù)艾爾建去年第四季度財報分析電話會議內容，保妥適還將向減肥市場發(fā)力，重點治療“司美格魯肽臉”。
而除了適應癥多，保妥適另一大關鍵優(yōu)勢則體現(xiàn)在市場推廣層面。事實上，作為肉毒素鼻祖，保妥適有一定市場先發(fā)優(yōu)勢，并且當前已經(jīng)建立成熟推廣體系。以中國市場為例，保妥適一直堅持醫(yī)生培訓和認證制度，通過公司的“艾爾建學院”，常年與各大醫(yī)美機構合作“注射醫(yī)師培訓”，這不僅精準擴大了保妥適的市場流量，同時也為品牌積累了較好的口碑。
圖3. 國內目前已獲批6款肉毒素產(chǎn)品（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
那么，隨著當前越來越多的新產(chǎn)品獲批，到底誰能與之一戰(zhàn)呢？對此，某資深醫(yī)美人士談道，“雖然當前保妥適表現(xiàn)強勢，但未來的肉毒素市場仍然是開放的，時間、產(chǎn)品力以及適應癥，永遠是肉毒素的核心競爭要素。”
先說時間，這里主要是指肉毒素維持周期。正如前文所說，肉毒素維持周期普遍較短，一般為3-4個月，這主要是因為肉毒素本質為異體蛋白，具有免疫原性，長期使用可能誘導中和性抗體的產(chǎn)生，反復多次注射后，容易產(chǎn)生抗藥性或繼發(fā)性無效。
而為了解決這一問題，新入局者已經(jīng)探索出多種路徑。以剛剛獲批的達希斐為例，作為全球首款專利肽類長效A型肉毒素，其維持周期已經(jīng)延長至6-9個月，這一方面是因為其擁有專有的肽交換技術（PXT），另外一方面則是因為其賦形劑不含人血蛋白和動物源性成分，因此在治療過程中發(fā)生過敏及免疫反應的概率較低，維持時間隨之拉長。
接著再聚焦產(chǎn)品力。事實上，作為“后來者”，產(chǎn)品力顯然是彎道超車的關鍵，而從目前來看，現(xiàn)有肉毒素產(chǎn)品普遍功效時間較短，且產(chǎn)品通常含有外源性或非活性輔助蛋白及其他梭菌蛋白，存在一定的免疫原性風險。所以，研發(fā)更長效、更高純度、更高安全性的新型肉毒素產(chǎn)品，就成為了未來決勝的先決條件。
圖4. 天然肉毒素與重組肉毒素差別（資料來源：沙利文）
在此背景下，重組技術開始在肉毒素領域廣泛應用，有望開啟肉毒素新時代。具體而言，重組技術通過工程化設計，可以有效提高肉毒素對受體親和力，增強內化作用，同時也能降低肉毒素擴散到周圍組織的風險，提高使用者的耐受性。
以華東醫(yī)藥重組A型肉毒素YY001為例，其純度高達99%以上，這意味著其毒性更強，功效也就因此更好。另外，高純度也降低了將外源蛋白引入人體有關的免疫原性風險，提高了給藥的整體安全性。目前，國內除YY001外，君合盟生物的JHM03和因明生物的YY001-002等同樣屬于重組蛋白技術，并且當前都已進入臨床后期。
最后關注的是適應癥。從“銷冠”保妥適市場增長邏輯不難看出，開發(fā)新適應癥無疑是肉毒素產(chǎn)品提升市場競爭力的一大發(fā)展思路。而從現(xiàn)階段來看，國內已上市肉毒素產(chǎn)品主要集中在消費醫(yī)療領域，在嚴肅醫(yī)療領域應用還較少，這將是未來的增量市場。
比如君合盟生物，其注射用重組A型肉毒毒素JHM03就將適應癥瞄向了成人腦卒中后的上肢痙攣治療。9月14日，君合盟宣布JHM03用于成人腦卒中后上肢痙攣的臨床研究已完成首例受試者入組，獲批在即。事實上，肉毒素還在消化科、泌尿科、疼痛科、康復科、神經(jīng)科等有臨床落地場景，市場空間亟待挖掘。
所以整體來看，當前已占據(jù)市場主動的保妥適并非不可一戰(zhàn)，隨著入局者越來越多，以及產(chǎn)品不斷迭代，市場格局或許還將重新洗牌。
肉毒素，何時成為下一個玻尿酸？
事實上，自肉毒素問世以來，其就一直在與玻尿酸進行對比，并號稱要打造成為“下一個玻尿酸”，再次創(chuàng)造醫(yī)美單品奇跡。
圖5. 美國醫(yī)療市場產(chǎn)品占比（圖片來源：《醫(yī)美行業(yè)專題系列報告：醫(yī)美注射類產(chǎn)品之玻尿酸&肉毒素》）
但從目前來看，肉毒素想要兌現(xiàn)這一目標并不容易，眼下還有很艱難的路要走。根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，我國肉毒素產(chǎn)品用量遠低于玻尿酸，整體市占率不足玻尿酸的1/2。這剛好與國外相反，放眼全球，醫(yī)美市場中43%的份額被肉毒素占據(jù)，而玻尿酸為28%。通過對比，不難看出，肉毒素在國內市場顯然是一個被低估的賽道。
圖6. 玻尿酸和肉毒素對比
這其中當然有原因，首先一點是在于肉毒素技術門檻高，政策監(jiān)管嚴格。據(jù)愛美客招股書透露，Hutox肉毒素建設工期高達65個月，而一款肉毒素產(chǎn)品的審批周期至少在6年以上。因此，在玻尿酸產(chǎn)品遍地開花的時候，肉毒素還只有保妥適和衡力兩款產(chǎn)品。雖然近些年肉毒素獲批產(chǎn)品已擴大至6款，但與玻尿酸多達30個品類仍然有一定差距。
另外一點阻礙因素則體現(xiàn)在利潤層面。眾所周知，玻尿酸又被稱為“醫(yī)美茅”，核心原因是在于其毛利很高，巔峰期平均毛利率高于90%，與茅臺基本持平。肉毒素顯然不具備這一特征，受研發(fā)和生產(chǎn)成本影響，其市場平均毛利維持在60%到80%左右，而隨著未來市場競爭加劇，以及信息逐漸透明且扁平化，肉毒素產(chǎn)品均價還將繼續(xù)下降，利潤空間也將進一步壓縮。
最后一點則聚焦于市場風險層面。2023年2月，華熙生物發(fā)布公告稱，其全資子公司鉅朗公司向韓國Medytox（美得妥）提出索賠要求，這意味著其籌劃了近七年的肉毒素生意最終“竹籃打水一場空”。據(jù)悉，雙方終止合作原因是因為Medytox材料造假，且遲遲拿不出產(chǎn)品。雖然華熙生物仍然表示不會放棄肉毒素，但顯然已經(jīng)失去了先發(fā)優(yōu)勢。
這無疑為各大加碼肉毒素的企業(yè)敲響了警鐘。近幾年，國內各大廠家紛紛通過代理國外已上市肉毒素產(chǎn)品的方式進軍國內市場，這雖然可以縮短上市進程，搶奪先機，但風險同樣存在，包括研發(fā)進度以及進入中國市場的可能性等等。
不過，任何事物都有利有弊，雖然從當前來看，肉毒素很難再重新玻尿酸的業(yè)績輝煌，但隨著越來越多的頭部企業(yè)入局，以及更多創(chuàng)新技術的介入，再加上亟待開放的臨床應用場景，這一領域的市場潛力仍然值得期待，行業(yè)間的競爭也將逐漸趨向白熱化，而脫穎而出的關鍵就在于產(chǎn)品和市場。