文 | 氨基觀察
“CRISPR讓個道，RNA編輯療法要提速了”。
這是今年2月，發(fā)表在《Nauter》上的一篇文章標(biāo)題（《Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam》）。
正在走向前臺的RNA編輯技術(shù)，因其更安全、更靈活的特性，被視為有望超越CRISPR的存在。
技術(shù)方興未艾，MNC如禮來、GSK的押注，更是一度將其熱度推向高潮。不過，成立于2012年的RNA編輯先驅(qū)Wave，用了10多年的時間，才將首個RNA編輯項目WVE-006推向臨床。
期間，由于其他核酸藥物的臨床失利，Wave股價由高點的56美元/股一路跌至1美元/股左右，市場預(yù)期不再。
沉寂多年后，一場由臨床數(shù)據(jù)帶動的反攻，正在上演。
10月16日，Wave發(fā)布WVE-006臨床1b/2a期積極數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示，在兩例PiZZ型AATD（α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥）患者中，單次皮下注射WVE-006使其平均血漿總AAT水平達(dá)到約11μM，患者血漿中循環(huán)野生型M-AAT蛋白在第15天達(dá)到平均6.9μM，占總AAT的60%以上。
與基線相比，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制的增加與功能性M-AAT的產(chǎn)生一致。平均總AAT蛋白從基線時的不可量化水平增加到第15天的10.8μM，達(dá)到了監(jiān)管部門批準(zhǔn)AAT增強(qiáng)療法的基礎(chǔ)水平。
由于PiZZ型AATD患者無法自然合成M-AAT蛋白，因此，M-AAT蛋白的出現(xiàn)，證明了突變型Z-AAT mRNA被成功編輯。
換句話說，Wave的RNA編輯平臺終于實現(xiàn)了機(jī)制驗證。Wave CEO興奮地稱之為，“人類首次治療性RNA編輯數(shù)據(jù)”。
數(shù)據(jù)發(fā)布后，Wave股價暴漲75%。
在此之前的9月24日，Wave另一款反義寡核苷酸（ASO）藥物WVE-N531，在中期臨床中展現(xiàn)出成為杜氏肌肉萎縮癥BIC藥物的潛力，公司股價隨之暴漲53%。
不到一個月的時間，Wave股價漲幅超162%。看起來，Wave正在踐行其Reimagine Possible（潛力重燃）的承諾。
01 超越“CRISPR”？
WVE-006臨床1b/2a期的成功，意味著Wave的RNA編輯平臺實現(xiàn)了機(jī)制驗證。
眾所周知，CRISPR技術(shù)的誕生，讓基因編輯從直板機(jī)步入智能機(jī)時代，也讓我們距離成功修補(bǔ)人類基因缺陷的目標(biāo)越來越近。去年12月，F(xiàn)DA更是批準(zhǔn)了全球首款CRPISPR-Cas9基因組編輯療法CASGEVY的上市。
相比之下，RNA編輯療法的發(fā)展要慢得多。不過，正在走向前臺的RNA編輯技術(shù)，則被視為有望超越CRISPR的存在。
這兩種主流的基因編輯手段，在基因治療領(lǐng)域扮演著重要角色，盡管它們的最終目的都是為了實現(xiàn)對遺傳信息的精確修改，但兩者仍有顯著不同。
CRISPR-Cas9技術(shù)是通過直接剪切DNA鏈上的特定基因序列，實現(xiàn)對基因的編輯。這種方法雖然高效，但修改是永久性的，一旦發(fā)生錯誤，可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的遺傳變異。
事實上，自誕生以來，CRISPR技術(shù)的一個主要問題就是其潛在的脫靶效應(yīng)，如果CRISPR基因編輯技術(shù)對預(yù)期靶標(biāo)以外的其他DNA片段進(jìn)行了切割，可能會破壞非靶向基因的功能或調(diào)節(jié)，引發(fā)嚴(yán)重后果。
此外，CRISPR技術(shù)涉及到直接修改個體的基因組，這不僅引發(fā)了倫理上的爭議，也使得其應(yīng)用受到了一定的限制。
與CRISPR技術(shù)相比，RNA編輯技術(shù)提供了一種更安全、更靈活的治療選擇。
因為，后者是通過修改信使RNA（mRNA）的方式，比如敲除、替換或抑制突變RNA片段，來實現(xiàn)對基因表達(dá)的調(diào)控，治療遺傳疾病。
其基本原理是通過特定的酶或編輯因子，對mRNA上的堿基進(jìn)行修改，從而影響蛋白質(zhì)的合成。這一過程可以分為單堿基編輯和RNA外顯子編輯兩種主要類型。
以單堿基編輯為例，通過精確地編輯特定的單個堿基，可以修正錯誤的遺傳信息，恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)表達(dá)。比如，將mRNA上的腺嘌呤（A）編輯為肌苷（I）。這也是WVE-006的藥物機(jī)制。
可以看到，由于這是在mRNA水平上進(jìn)行，不直接改變DNA序列，因此可以有效避免脫靶效應(yīng)和倫理問題。此外，mRNA分子壽命較短，意味著通過RNA編輯介入的效果是可逆的。
《Nature》上的一篇文章評價道，RNA編輯技術(shù)的發(fā)展標(biāo)志著我們對生命科學(xué)的理解已經(jīng)進(jìn)入了一個新的層次。成立于2012年的RNA編輯先驅(qū)，Wave也被寄予厚望。
只不過，大多時候，前沿技術(shù)的發(fā)展總是充滿波折與挑戰(zhàn)。在臨床試驗中，如何確保編輯的精確性和效率，如何評估和優(yōu)化長期安全性和穩(wěn)定性，還有待驗證。
Wave更是用了10多年的時間，才將WVE-006推向臨床，獲得初步驗證。
02 命途多舛
盡管Wave在核酸賽道深耕多年，核酸技術(shù)平臺PRISM也獨具特色，是唯一提供三種RNA靶向方式（編輯、剪接和沉默，包括siRNA和反義RNA）的寡核苷酸平臺。
但Wave卻命途多舛，上市以來多個項目失敗，導(dǎo)致市場預(yù)期降至谷底。
比如2019年3月，Wave停止了兩款處于I/II期臨床的反義寡核苷酸（ASO）藥物，WVE-120101和WVE-120102。這是兩款治療亨廷頓病的療法。
亨廷頓是一種罕見的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，該疾病從被醫(yī)學(xué)提出至今已長達(dá)150余年，距確定病因至今也已有30年，但目前仍沒有治愈之法。研究人員一度希望ASO療法能夠改變亨廷頓病的游戲規(guī)則。
然而，現(xiàn)實是多款針對亨廷頓病的ASO藥物相繼折戟。數(shù)據(jù)顯示，WVE-120102和WVE-120101兩個藥物所有評估劑量均未顯示統(tǒng)計學(xué)顯著的臨床療效證據(jù)。在此之前，羅氏與Ionis合作研發(fā)的ASO 藥物Tominersen停止III期臨床，這被外界視為亨廷頓基因療法希望破滅。
兩則壞消息，導(dǎo)致Wave的股價暴跌46%。
然而，令人意想不到的是，這只是Wave厄運(yùn)的開始。
2019年底，Wave在對I期OLE研究結(jié)果進(jìn)行中期分析后，決定終止外顯子51跳躍突變杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）藥物suvodirsen的開發(fā)。研究結(jié)果顯示，使用藥物后肌營養(yǎng)不良蛋白表達(dá)與基線相比沒有變化。
消息公布后，Wave股價暴跌超50%。半個月前，市場還寄希望其能夠超越Sarepta，但隨著亨廷頓病和DMD的失敗，希望破滅，其股價也從高點的56美元/股，跌至不足8美元/股。
在接連失敗的打擊中，Wave決定裁員1/4，降低運(yùn)營成本，并削減了其他DMD的研發(fā)工作。
此后接近3年時間，Wave幾乎沒有任何提振市場的消息傳來，股價甚至一路下跌至1美元/股左右。
當(dāng)然，Wave并沒有放棄研發(fā)。畢竟其有技術(shù)平臺，也有多款藥物在研。
WVE-N531(剪接)，用于治療DMD的外顯子53分子;
WVE-006(編輯)，用于治療AATD(α-1抗胰蛋白酶缺乏癥)的SERPINA1分子；
WVE-003(沉默)，用于治療亨廷頓病的mHTT SNP3分子;
WVE-004(沉默)，用于治療相關(guān)的ALS和FTD(肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆)的C9orf72分子；以及INHBE項目治療代謝疾病。
Wave的技術(shù)平臺和相關(guān)藥物也得到了GSK的青睞。2022年12月13日，雙方達(dá)成合作。首先是利用Wave的PRISM平臺以及GSK在遺傳學(xué)與基因組學(xué)的專業(yè)進(jìn)行發(fā)現(xiàn)合作，以推進(jìn)GSK最多8個以及Wave最多3個項目。
除了這些項目，GSK也將獲得Wave臨床前項目WVE-006的全球獨家權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，Wave將從GSK獲得1.7億美元的預(yù)付款，以及關(guān)于WVE-006項目的開發(fā)與里程碑啟動款項等款項，最高可達(dá)33億美元。
03 潛力重燃
在與GSK達(dá)成合作后一周，Wave公布了WVE-N531治療DMD男孩的1b/2a期積極數(shù)據(jù)。
在Wave的WVE-N531試驗的A部分中，WVE-N531展示出行業(yè)領(lǐng)先的外顯子跳躍水平，達(dá)53%。
并且，相比已獲批的ASO藥物，WVE-N531的藥代動力學(xué)參數(shù)顯示藥物的半衰期為25天。這可能支持其每月給藥，高于現(xiàn)有藥物的1周一次。
這得益于其新型化學(xué)修飾技術(shù)PN化學(xué)。與更傳統(tǒng)的磷酸硫酯或磷酸二酯連接相比，含有PN化學(xué)的寡核苷酸連接更穩(wěn)定，因此，有實現(xiàn)更長的藥物半衰期和長期效果的潛力。
上述數(shù)據(jù)公布及與GSK的合作宣布后，Wave股價接連大漲。而今年9月24日，最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，除了繼續(xù)保持領(lǐng)先的外顯子跳躍水平（57%），WVE-N531也實現(xiàn)了9%的平均肌肉含量調(diào)整后的抗肌萎縮蛋白，安全性與耐受性良好。這再次帶動Wave股價暴漲53%。
與此同時，盡管在亨廷頓病領(lǐng)域遭遇沉重打擊，但Wave仍保留了一款A(yù)SO藥物，WVE-003。
可以說，WVE-003承載著已停止研究的WVE-120101和WVE-120102這兩款藥物的希望。其特別之處在于，高針對性。
WVE-003能夠識別并針對變有害的亨廷頓蛋白（mHTT），不影響正常的亨廷頓蛋白（wtHTT）。由于wtHTT的功能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康至關(guān)重要，且mHTT可能干擾wtHTT的功能，
今年6月，Wave公布了WVE-003的I/II期SELECT-HD研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，WVE-003組患者的mHTT水平相比安慰劑組顯著下降（治療第24周時，mHTT降低了46%；治療第28周時，mHTT降低了44%）。
Wave認(rèn)為WVE-003的銷售峰值有望達(dá)到50億美元。不過，武田已于10月11日決定放棄行使包括WVE-003在內(nèi)的亨廷頓氏病療法的期權(quán)。
雙方的合作始于2018年，武田已向Wave支付了約2.6億美元。WVE-003是之前的合作協(xié)議產(chǎn)生的最后一個未宣告失敗的成果，但武田決定放棄引進(jìn)該藥物。
而相比其他核酸療法，Wave更是高度重視開發(fā)RNA靶向藥物，首個RNA編輯項目WVE-006也獲得了GSK的押注。
WVE-006是針對AATD的RNA編輯寡核苷酸療法。AATD是一種常見的遺傳性基因疾病，通常由SERPINA1基因中G到A的點突變（Z等位基因）引起，會引發(fā)嚴(yán)重的肺和肝疾病。
目前AATD肺病的唯一治療選擇是通過每周靜脈輸注以遞送AAT蛋白，僅針對肺?。?023年全球銷售額超過14億美元）；AATD肝病目前尚無治療方法，許多患者最終需要接受肝臟移植。
因此，包括WVE-006在內(nèi)的新療法頗受市場關(guān)注。WVE-006的原理是通過設(shè)計特定的小分子RNA，針對性地引導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的ADAR酶對特定mRNA上的錯配堿基進(jìn)行精準(zhǔn)編輯，從而修正錯誤的遺傳信息，恢復(fù)AAT蛋白的正常表達(dá)。
同時，WVE-006作為全球首個進(jìn)入臨床試驗的RNA編輯化合物，也在一定程度上影響著市場對于RNA編輯療法的想象與預(yù)期。
10月16日，Wave公布Ib/IIa期RestorAATion-2研究積極數(shù)據(jù)。
盡管數(shù)據(jù)僅來自兩名患者，但Wave表示這些數(shù)據(jù)顯示了令人信服的證據(jù)，其藥物成功地編輯了細(xì)胞用來將DNA轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的信使分子，即其RNA編輯平臺實現(xiàn)了機(jī)制驗證。
Wave CEO興奮地稱之為，人類首次治療性RNA編輯數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)發(fā)布后，Wave股價暴漲75%。完成RestorAATion-2研究后，WAVE將把WVE-006的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益轉(zhuǎn)移給GSK，并有資格獲得高達(dá)5.25億美元的里程碑付款，以及分層版稅。
如果從9月算起，其股價已經(jīng)上漲162%，打了一個漂亮的翻身仗。
如果有什么秘訣，恐怕指向一點：盡管一度跌至谷底，但Wave并沒有就此沉淪，而是有選擇的堅持與改進(jìn)管線研發(fā)，沉淀平臺技術(shù)。目前看，其正在用積極的臨床進(jìn)展數(shù)據(jù)，踐行其Reimagine Possible（潛力重燃）的承諾。
當(dāng)然，對于Wave來說，這邊RNA編輯技術(shù)剛剛獲得驗證，那邊武田退回合作，意味著其在核酸藥物這條道路上，還有很多未知與挑戰(zhàn)。