文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
不到兩年時(shí)間，一個(gè)賽道先送走了破產(chǎn)先驅(qū)，后又更新了最大金額交易案。
破產(chǎn)先驅(qū)乃是于2023年3月27日宣布申請(qǐng)“Chapter 11”破產(chǎn)保護(hù)（即美國《破產(chǎn)法》第十一章）的全球首家外泌體醫(yī)療科技公司Codiak Biosciences（下稱Codiak）。宣告破產(chǎn)后，Codiak股票當(dāng)天下跌52%，瞬間擊破“股價(jià)年底暴漲10倍”的空想神話，一時(shí)令人唏噓。
而刷新最大金額交易的是開發(fā)用于治療罕見疾病的轉(zhuǎn)化細(xì)胞和外泌體療法上市公司Capricor Therapeutics （下稱Capricor），于2024年9月18日宣布已與日本新藥株式會(huì)社就簽訂合作條款，條款指出日本新藥株式會(huì)社將在歐洲商業(yè)化和分銷Capricor的主要資產(chǎn) deramiocel綜合分銷協(xié)議的潛在里程碑總額約為15億美元。
“外泌體”一詞正式誕生于20世紀(jì)80年代，作為細(xì)胞外囊泡的一種主要類型，外泌體是直徑為30-150 nm納米大小的膜結(jié)構(gòu)，由天然的人類蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成。大多數(shù)細(xì)胞都會(huì)分泌外泌體。因此外泌體存在于各種生物體液中——不僅能夠滲透到組織，還能擴(kuò)散到血液，甚至穿過血腦屏障?；诖颂匦?，外泌體可治療疾病，也可作為藥物載體改良藥物遞送方式。
2013年，三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞囊泡運(yùn)輸與調(diào)節(jié)機(jī)制而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。以此為節(jié)點(diǎn)，作為細(xì)胞囊泡主要類型的外泌體在學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界大放異彩，在吸納科研投入后，從混沌的產(chǎn)業(yè)化亂象中殺出一條產(chǎn)業(yè)化之路，相關(guān)企業(yè)及產(chǎn)品相繼涌現(xiàn)。歷經(jīng)大浪淘沙后，隨著Capricor在2024年9月下旬提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA），全球有望迎來首個(gè)外泌體治療上市產(chǎn)品。
震蕩之前：海內(nèi)外資本相繼入局，MNC持續(xù)重金加碼
成立于2005年的Capricor，成長歷程貫穿了外泌體治療技術(shù)的發(fā)展史。
起初，公司將戰(zhàn)略定位于心血管疾病前沿療法，主攻干細(xì)胞技術(shù)。轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2013年，James Rothman、Randy Schekman和Thomas C. Südho三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞囊泡運(yùn)輸與調(diào)節(jié)機(jī)制而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，為外泌體的進(jìn)一步應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。同年，Capricor與利鈉肽類藥物Nile Therapeutics公司合并，進(jìn)一步擴(kuò)大其在心血管疾病領(lǐng)域市場(chǎng)占有范圍。
2014年，Capricor首次在在第11屆干細(xì)胞治療和心血管創(chuàng)新國際研討會(huì)上展示Capricor新授權(quán)平臺(tái)技術(shù)外泌體的臨床前研究結(jié)果。臨床前研究表明，外泌體能夠改善心臟功能并減少心臟病發(fā)作造成的損害，而CDC（樹突狀細(xì)胞）分泌的外泌體可能是心肌再生和心臟保護(hù)的關(guān)鍵因子。
2015年，是外泌體的產(chǎn)業(yè)化方向尚不明朗，科研界關(guān)于外泌體的研究還處于“暗涌流動(dòng)”階段、尚未達(dá)到發(fā)展“最高”峰的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。與此同時(shí)，外泌體相關(guān)的轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)在呈指數(shù)級(jí)增長。但在國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，外泌體還是一塊未經(jīng)開墾的處女地。
同年，由著名生物醫(yī)療風(fēng)投機(jī)構(gòu)Flagship Pioneering參與孵化的Codiak橫空出世，并在當(dāng)年完成8000萬美元A輪融資，與一同完成2800萬歐元A輪融資的Novadip Biosciences（下稱Novadip）一同，打破外泌體治療領(lǐng)域融資空白。Novadip正在探索其3M3平臺(tái)的潛力，以制造高特異性的外泌體miRNA治療實(shí)體腫瘤，并將在美國和歐洲進(jìn)行試驗(yàn)。
在成立后5年的發(fā)展時(shí)間里，Codiak與外泌體技術(shù)一同，持續(xù)受到資本市場(chǎng)青睞。Codiak在上市之前累計(jì)完成四輪融資，累計(jì)2.349億美元。2020年，Codiak的領(lǐng)先外泌體產(chǎn)品之一exo-STING針對(duì)晚期實(shí)體瘤的I/II 期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)，公司也順利登陸納斯達(dá)克。
期間，外泌體在藥物遞送方面所展現(xiàn)的亮眼優(yōu)勢(shì)和巨大開發(fā)前景，吸引了多家制藥巨頭進(jìn)場(chǎng)，并以大手筆布局外泌體遞送，即通過與外泌體治療企業(yè)進(jìn)行合作開發(fā)外泌體遞送技術(shù)，應(yīng)用到自身所開發(fā)的一系列管線。
2018年至2020年期間，多起大額交易誕生：羅氏利用PureTech的乳源外泌體（milk-derived exosome）平臺(tái)技術(shù)，為公司的反義寡核苷酸平臺(tái)開發(fā)口服配方的核酸類藥物，而PureTech Health稱將獲得超過10億美元的里程金及特許權(quán)使用費(fèi)。Jazz Pharmaceuticals與Codiak達(dá)成超10億美元策略合作協(xié)議，協(xié)議雙方將針對(duì)五個(gè)不同靶標(biāo)的候選外泌體治療方案，共同研究、開發(fā)和商業(yè)化。Evox Therapeutics分別與武田制藥和禮來合作，持續(xù)拓展外泌體遞送技術(shù)。
隨后，外泌體治療一級(jí)市場(chǎng)也在同年迎來新的高峰。
自西比曼生物科技在2016年完成戰(zhàn)略融資后，國內(nèi)外泌體治療技術(shù)平臺(tái)逐步嶄露頭角，熱度在2019年集中爆發(fā)，百趣生物、達(dá)爾文細(xì)胞生物、恩澤康泰、睿健醫(yī)藥和億航生物順利完成融資。2020年至2022年上半年間，外泌體治療領(lǐng)域的融資趨勢(shì)與全球醫(yī)療健康一級(jí)市場(chǎng)一致，呈井噴狀態(tài)Evox Therapeutics、ILIAS Biologics和Novadip等企業(yè)乘資本熱風(fēng)邁向成熟期。
2023年伊始，外泌體治療融資表現(xiàn)不及預(yù)期，且資本集中度明顯增強(qiáng)，Mercury Bio、艾碼生物和恩澤康泰在同一年完成兩輪融資。其他震動(dòng)來自二級(jí)市場(chǎng)，2022年8月，外泌體治療的標(biāo)桿企業(yè)Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的臨床推進(jìn)，同時(shí)裁員37%；2023年，公司宣告破產(chǎn)。此消息一出，在行業(yè)內(nèi)引起巨大反響，令想要涉足外泌體治療的企業(yè)望而卻步，外泌體治療相關(guān)融資甚至一度停滯。
Codiak利用engEx 平臺(tái)，可以將各種類型的藥物（涵蓋各種類型的生物活性分子，包括小分子、核酸、蛋白質(zhì)、抗體、酶、細(xì)胞因子和復(fù)雜的配體）整合到工程化外泌體中，并將其靶向至特定的細(xì)胞與組織，改變受體細(xì)胞的生物學(xué)功能，產(chǎn)生預(yù)期的治療效果。而Codiak的遺憾，直指外泌體治療臨床療效。
療效為王，上市企業(yè)從成熟技術(shù)平臺(tái)中探索
曾就職于Codiak的許可博士（唯思爾康總裁、CEO）認(rèn)為，Codiak受挫除了頭部管線效果不佳，新冠流行時(shí)間恰巧卡在Codiak發(fā)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)外，也與業(yè)內(nèi)對(duì)外泌體治療的高期望與現(xiàn)實(shí)不符有關(guān)。作為新型藥物遞送系統(tǒng)的外泌體，學(xué)界與市場(chǎng)都期待其相比LNP、病毒等遞送系統(tǒng)能展現(xiàn)出更強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)。許可曾提到：“如果沒有展現(xiàn)出特別巨大的優(yōu)勢(shì)，反而是個(gè)負(fù)面的東西。在很多行業(yè)里面，非正面就是負(fù)面，沒有中間地帶?！?/p>
Codiak此前的研發(fā)管線均是針對(duì)腫瘤疾病的免疫治療新藥。其中ExoIL-12、ExoSTING進(jìn)展最快，ExoASO-STAT6為公司內(nèi)部的后起之秀。作為外泌體治療領(lǐng)域的先行者，公司成功推動(dòng)兩個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，證明了異源外泌體的安全性，而臨床結(jié)果同時(shí)體現(xiàn)了有效性。
其中，ExoIL-12是第一個(gè)在人類身上進(jìn)行評(píng)估的工程化外泌體治療候選藥物，旨在使用外泌體蛋白PTGFRN作為支架，表面展示強(qiáng)大的抗腫瘤功能細(xì)胞因子IL-12。ExoIL-12的適應(yīng)癥包括皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克爾細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌等腫瘤患者的治療。ExoSTING適應(yīng)癥主要為實(shí)體瘤，有望用于包括轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、間變性甲狀腺癌和皮膚鱗狀細(xì)胞癌癥患者的治療。ExoASO-STAT6則重點(diǎn)關(guān)注肝細(xì)胞性肝癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌等疾病的治療。
ExoIL-12和ExoSTING在2022年公布了I期臨床結(jié)果。I期臨床主要是劑量確定與安全性研究。其中，IL-12由于系統(tǒng)毒性一直成藥困難，因此Codiak旗下的ExoIL-12一直以來備受業(yè)內(nèi)期待，其I期臨床結(jié)果也顯示安全性很好，其中exoIL-12還實(shí)現(xiàn)了皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的完全治愈。但問題在于，良好的安全性結(jié)果并不會(huì)引起行業(yè)的較大反響，畢竟外泌體作為一個(gè)全新的火熱概念火熱出世時(shí)，無論是學(xué)界還是市場(chǎng)都會(huì)對(duì)相關(guān)產(chǎn)品寄予厚望，而良好的安全性結(jié)果還不足以填補(bǔ)這種巨大的期待。
其次，ExoIL-12的適應(yīng)癥是一種皮膚癌，給藥方式是瘤內(nèi)注射。盡管這是公司內(nèi)部的決策確定的研發(fā)方向，但瘤內(nèi)注射本身是傳統(tǒng)的化療，以及溶瘤病毒等療法均能達(dá)到的，而Codiak沒有在給藥方式上做出創(chuàng)新，與期待仍有些不符。
● 上市公司多條管線達(dá)到終點(diǎn)
Codiak的遺憾并不意味外泌體開發(fā)的技術(shù)路徑不行，而是反映了業(yè)內(nèi)對(duì)外泌體治療產(chǎn)品的高要求。在Codiak宣告破產(chǎn)的2023年，與其齊名的EVOX Therapeutics，完成了對(duì)Codiak的engEx-AAV 技術(shù)平臺(tái)的收購，憑借其過億英鎊的融資積累，以非上市的狀態(tài)鞏固了公司在外泌體治療領(lǐng)域已占據(jù)的主導(dǎo)地位。
上市公司Capricor正式公布其外泌體產(chǎn)品的時(shí)間較晚，卻被視為一眾外泌體療法企業(yè)中走得最快的：現(xiàn)打算根據(jù)現(xiàn)有的心臟和自然史數(shù)據(jù)提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA），使用deramiocel治療所有被診斷為杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）心肌病的患者。deramiocel（CAP-1002）是一種同種異體心臟衍生細(xì)胞療法。Capricor已有的廣泛的臨床前和臨床研究表明，deramiocel具有專門針對(duì)肌營養(yǎng)不良癥和心臟病的免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和再生作用。
以細(xì)胞治療發(fā)家的Capricor走了一條和Codiak不同的路。與Codiak近乎科研成果轉(zhuǎn)化的創(chuàng)始?xì)v程不同，Capricor的策略在于先專攻細(xì)胞療法，并在開拓了外泌體平臺(tái)之后，做到有效將兩者結(jié)合，達(dá)到“1+1>2”的效果，并最終體現(xiàn)在了3期臨床試驗(yàn)上。
事實(shí)上，Capricor的情況算不上個(gè)例。在推出外泌體平臺(tái)的海外上市藥企中，成立于2010年以前的企業(yè)大多與Capricor有著相似的成長軌跡。這些企業(yè)多從免疫治療入手，在搭建細(xì)胞治療或小分子技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，同步研發(fā)外泌體遞送平臺(tái)或治療制劑，并在有核心技術(shù)保駕護(hù)航的前提下，以臨床硬實(shí)力闖過層層關(guān)卡。
其中值得一提的當(dāng)屬明星公司PureTech，其外泌體療法LYT-300（口服別孕酮）在一項(xiàng)針對(duì)急性焦慮癥的2a期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。相比大多數(shù)靜脈給藥的外泌體企業(yè)，PureTech從成立初期就專注口服給藥，并以此建立了基礎(chǔ)項(xiàng)目和平臺(tái)，從中衍生出約30種候選藥物。
PureTech從牛奶外泌體入手，后者是進(jìn)化上保守的獨(dú)特微泡類別，其在穿過胃和胃腸道途中保持其內(nèi)含的核酸和蛋白質(zhì)的完整性，可在局部發(fā)揮作用或被運(yùn)送到循環(huán)系統(tǒng)中。此外，相比其他天然存在的外泌體，牛奶外泌體在酸性條件下以及其它惡劣條件下表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性。受牛奶外泌體的獨(dú)特屬性的靈感激發(fā)，PureTech利用牛奶外泌體來實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)、多肽、核酸治療劑以及目前被分類為非口服的小分子藥物的口服給藥。
此外，自體干細(xì)胞療法企業(yè)BrainStorm Cell Therapeutics的外泌體產(chǎn)品NurOwn 上市在即，有望和Capricor的產(chǎn)品爭(zhēng)奪“全球首個(gè)”的稱號(hào)。2024年6月獲悉，公司已與FDA就其針對(duì)產(chǎn)品的3b期試驗(yàn)的制造方面達(dá)成一致，并澄清了試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)。
● 從治療轉(zhuǎn)向抗衰
對(duì)于以外泌體治療技術(shù)平臺(tái)起步，但未能順利進(jìn)入臨床的企業(yè)，轉(zhuǎn)向抗衰護(hù)膚領(lǐng)域，發(fā)展獨(dú)立品牌成為一種新思路。
完成Pre-IPO的韓國公司ExoCoBio起初專注于干細(xì)胞外泌體研究，并基于此開發(fā)被稱為Cell Tweet TM的藥妝品。目前，公司已經(jīng)開發(fā)了外泌體化妝品（如Exomage），并有基于外泌體的免疫腫瘤學(xué)產(chǎn)品在研。在積累了足夠資金后，ExoCoBio建立了符合GMP的外泌體生產(chǎn)設(shè)施，為化妝品行業(yè)的商業(yè)化增值。
Kimera Labs基于旗下的胎盤MSCs外泌體平臺(tái)啟動(dòng)了針對(duì)中度Covid-19的管線研發(fā)，并進(jìn)入臨床1/2a期，不過其外泌體護(hù)膚品牌Vive、Luxir及Luxir+已經(jīng)建立起獨(dú)立的營銷網(wǎng)站。
有外泌體抗衰第一股之稱的ELEVAI LABS在成功IPO后，市值達(dá)到了6900萬美元（超4.9億元人民幣）。旗下ELEVAI 護(hù)膚產(chǎn)品是在專有的“源頭到皮膚”技術(shù)平臺(tái)下開發(fā)的，稱為PREx，即精準(zhǔn)再生外泌體技術(shù) 。PREx 基于干細(xì)胞專家和生化工程師 Jordan Plews 博士超過 15 年的研究和開發(fā)。
ELEVAI將外泌體應(yīng)用到了護(hù)膚領(lǐng)域，采用基于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體技術(shù)（ELEVAI Exosomes ）。ELEVAI Exosomes 是超小納米顆粒，其中裝有可促進(jìn)皮膚健康的生長因子。結(jié)合維生素C、透明質(zhì)酸（HA）和銅肽，幫助皮膚恢復(fù)愈合。產(chǎn)品Empower 是一種濃縮精華液，專門設(shè)計(jì)對(duì)于燒蝕程序和治療后的一次性應(yīng)用，例如中深度化學(xué)換膚、微針注射后。
國內(nèi)方面，艾賽生物、樂土丹倫醫(yī)藥、艾一生命科技、安可來、翔鵬生物等入局偏早的外泌體平臺(tái)企業(yè)均有抗衰產(chǎn)品亮相。
國內(nèi)新品有望填補(bǔ)國際空白
截至2024年Q3，國內(nèi)外泌體治療領(lǐng)域已經(jīng)誕生出進(jìn)入臨床的首創(chuàng)技術(shù)及管線布局。另一方面，在資本浪潮來臨前成立的不少公司，經(jīng)過沉淀，逐步穩(wěn)固業(yè)務(wù)，在鏈接外泌體產(chǎn)業(yè)各環(huán)節(jié)構(gòu)建了基礎(chǔ)。
恩澤康泰是國內(nèi)最早聚焦外泌體領(lǐng)域的生物科技公司之一，建立了外泌體工程化改造平臺(tái)，布局了核心平臺(tái)性IP，并具備成熟的規(guī)?；饷隗w量產(chǎn)及高純度分離能力。通過工程化改造的方式對(duì)外泌體進(jìn)行改性，恩澤康泰大幅提高了外泌體攜帶特定有效成分，包括多肽、蛋白質(zhì)、核酸藥物的載量，并實(shí)現(xiàn)特定器官的選擇性遞送。
作為一家專注外泌體CRO/CDMO的企業(yè)，恩澤康泰對(duì)外泌體治療領(lǐng)域的震蕩體感深切。不過，恩澤康泰CTO趙立波博士指出，外泌體藥物遞送的學(xué)術(shù)研究從2023年下旬進(jìn)入了一個(gè)全新的階段：外泌體創(chuàng)新療法藥效成分的多樣性得以展示，例如在遞送mRNA和AAV方面都有重磅的研究成果得以發(fā)表；另一方面，在明確了外泌體給藥系統(tǒng)中的技術(shù)壁壘后，研究者在給藥方式和適應(yīng)癥選擇上會(huì)更加務(wù)實(shí)，并會(huì)結(jié)合具體的用藥場(chǎng)景。
當(dāng)前，外泌體治療市場(chǎng)對(duì)臨床效果的重視，本質(zhì)上也是對(duì)治療技術(shù)是否成熟進(jìn)行審視，而外泌體治療的技術(shù)瓶頸（包括外泌體有效成分載量低、生物學(xué)分布受限等）還尚待突破。此外，趙立波還提到，外泌體創(chuàng)新療法缺乏一致認(rèn)可的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，特別是缺乏藥用外泌體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。而以上挑戰(zhàn)，需要整個(gè)行業(yè)花費(fèi)一定時(shí)間去突破。
恩澤康泰邁出了一步。2024年9月，恩澤康泰全資子公司北京恩康醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)和申報(bào)的人源間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（HUMSC DERIVEDEXOSOMES）藥物原料GoldenExo 獲得FDA審批的DMF II型備案資格（備案號(hào)：040337）。而就在7月份，GoldenExo 也獲得國際化妝品原料INCI備案。這是國內(nèi)首個(gè)獲得人源外泌體國際權(quán)威雙備案的產(chǎn)品，對(duì)外泌體產(chǎn)業(yè)起著積極推動(dòng)作用。
與此同時(shí)，對(duì)于創(chuàng)新療法的開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)仍在持續(xù)發(fā)力。
2024年8月16日，安齡生物外泌體藥物-exoAL-03針對(duì)長新冠相關(guān)疾病的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)在上海長征醫(yī)院和上海復(fù)旦大學(xué)閔行醫(yī)院同時(shí)啟動(dòng)。該試驗(yàn)是由安齡生物與國內(nèi)呼吸科權(quán)威專家長征醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科唐昊主任，和上海市復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科高習(xí)文主任共同發(fā)起的臨床研究，主要目的是評(píng)價(jià)使用外泌體藥物-exoAL-03對(duì)于感染后咳嗽和慢阻肺急性加重（AECOPD）的安全性、耐受性和有效性。該試驗(yàn)也成為全球首例專門針對(duì)于新冠肺炎感染后可能引發(fā)疾病的臨床試驗(yàn)。
值得一提的是，安齡生物外泌體藥物-exoAL-03突破性地采用間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體霧化給藥的方法，區(qū)別于常見的靜脈注射，為生物創(chuàng)新藥的應(yīng)用方式提供全新思路。
一個(gè)月后，艾碼生物旗下ER2001首次公開FIH/IIT研究進(jìn)展，通過靜脈給藥實(shí)現(xiàn)CNS靶向遞送siRNA治療。ER2001注射液是全球范圍內(nèi)首個(gè)靜脈給藥、通過體內(nèi)自組裝外泌體包裹siRNA穿越血腦屏障而實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向遞送的在研siRNA藥物，并且該研究（NCT06024265）也是首個(gè)在歐美以外的國家開展的亨廷頓病的探索性臨床試驗(yàn)。
隨著國內(nèi)學(xué)界與市場(chǎng)對(duì)外泌體治療技術(shù)認(rèn)知上的迭代更新，能夠突破現(xiàn)有療法邊界的技術(shù)創(chuàng)新有望早日走進(jìn)個(gè)公眾視野。隨著海外外泌體治療產(chǎn)品遞交上市申請(qǐng)，經(jīng)歷短暫低谷的外泌體治療產(chǎn)業(yè)的回歸指日可待。