文 | 動脈網(wǎng)
不到兩年時間，一個賽道先送走了破產(chǎn)先驅(qū)，后又更新了最大金額交易案。
破產(chǎn)先驅(qū)乃是于2023年3月27日宣布申請“Chapter 11”破產(chǎn)保護（即美國《破產(chǎn)法》第十一章）的全球首家外泌體醫(yī)療科技公司Codiak Biosciences（下稱Codiak）。宣告破產(chǎn)后，Codiak股票當天下跌52%，瞬間擊破“股價年底暴漲10倍”的空想神話，一時令人唏噓。
而刷新最大金額交易的是開發(fā)用于治療罕見疾病的轉(zhuǎn)化細胞和外泌體療法上市公司Capricor Therapeutics （下稱Capricor），于2024年9月18日宣布已與日本新藥株式會社就簽訂合作條款，條款指出日本新藥株式會社將在歐洲商業(yè)化和分銷Capricor的主要資產(chǎn) deramiocel綜合分銷協(xié)議的潛在里程碑總額約為15億美元。
“外泌體”一詞正式誕生于20世紀80年代，作為細胞外囊泡的一種主要類型，外泌體是直徑為30-150 nm納米大小的膜結構，由天然的人類蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成。大多數(shù)細胞都會分泌外泌體。因此外泌體存在于各種生物體液中——不僅能夠滲透到組織，還能擴散到血液，甚至穿過血腦屏障?；诖颂匦裕饷隗w可治療疾病，也可作為藥物載體改良藥物遞送方式。
2013年，三位科學家因發(fā)現(xiàn)細胞囊泡運輸與調(diào)節(jié)機制而榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。以此為節(jié)點，作為細胞囊泡主要類型的外泌體在學界與產(chǎn)業(yè)界大放異彩，在吸納科研投入后，從混沌的產(chǎn)業(yè)化亂象中殺出一條產(chǎn)業(yè)化之路，相關企業(yè)及產(chǎn)品相繼涌現(xiàn)。歷經(jīng)大浪淘沙后，隨著Capricor在2024年9月下旬提交生物制品許可申請（BLA），全球有望迎來首個外泌體治療上市產(chǎn)品。
震蕩之前：海內(nèi)外資本相繼入局，MNC持續(xù)重金加碼
成立于2005年的Capricor，成長歷程貫穿了外泌體治療技術的發(fā)展史。
起初，公司將戰(zhàn)略定位于心血管疾病前沿療法，主攻干細胞技術。轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2013年，James Rothman、Randy Schekman和Thomas C. Südho三位科學家因發(fā)現(xiàn)細胞囊泡運輸與調(diào)節(jié)機制而榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，為外泌體的進一步應用奠定基礎。同年，Capricor與利鈉肽類藥物Nile Therapeutics公司合并，進一步擴大其在心血管疾病領域市場占有范圍。
2014年，Capricor首次在在第11屆干細胞治療和心血管創(chuàng)新國際研討會上展示Capricor新授權平臺技術外泌體的臨床前研究結果。臨床前研究表明，外泌體能夠改善心臟功能并減少心臟病發(fā)作造成的損害，而CDC（樹突狀細胞）分泌的外泌體可能是心肌再生和心臟保護的關鍵因子。
2015年，是外泌體的產(chǎn)業(yè)化方向尚不明朗，科研界關于外泌體的研究還處于“暗涌流動”階段、尚未達到發(fā)展“最高”峰的時間節(jié)點。與此同時，外泌體相關的轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)在呈指數(shù)級增長。但在國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)領域，外泌體還是一塊未經(jīng)開墾的處女地。
同年，由著名生物醫(yī)療風投機構Flagship Pioneering參與孵化的Codiak橫空出世，并在當年完成8000萬美元A輪融資，與一同完成2800萬歐元A輪融資的Novadip Biosciences（下稱Novadip）一同，打破外泌體治療領域融資空白。Novadip正在探索其3M3平臺的潛力，以制造高特異性的外泌體miRNA治療實體腫瘤，并將在美國和歐洲進行試驗。
在成立后5年的發(fā)展時間里，Codiak與外泌體技術一同，持續(xù)受到資本市場青睞。Codiak在上市之前累計完成四輪融資，累計2.349億美元。2020年，Codiak的領先外泌體產(chǎn)品之一exo-STING針對晚期實體瘤的I/II 期臨床試驗正式啟動，公司也順利登陸納斯達克。
期間，外泌體在藥物遞送方面所展現(xiàn)的亮眼優(yōu)勢和巨大開發(fā)前景，吸引了多家制藥巨頭進場，并以大手筆布局外泌體遞送，即通過與外泌體治療企業(yè)進行合作開發(fā)外泌體遞送技術，應用到自身所開發(fā)的一系列管線。
2018年至2020年期間，多起大額交易誕生：羅氏利用PureTech的乳源外泌體（milk-derived exosome）平臺技術，為公司的反義寡核苷酸平臺開發(fā)口服配方的核酸類藥物，而PureTech Health稱將獲得超過10億美元的里程金及特許權使用費。Jazz Pharmaceuticals與Codiak達成超10億美元策略合作協(xié)議，協(xié)議雙方將針對五個不同靶標的候選外泌體治療方案，共同研究、開發(fā)和商業(yè)化。Evox Therapeutics分別與武田制藥和禮來合作，持續(xù)拓展外泌體遞送技術。
隨后，外泌體治療一級市場也在同年迎來新的高峰。
自西比曼生物科技在2016年完成戰(zhàn)略融資后，國內(nèi)外泌體治療技術平臺逐步嶄露頭角，熱度在2019年集中爆發(fā)，百趣生物、達爾文細胞生物、恩澤康泰、睿健醫(yī)藥和億航生物順利完成融資。2020年至2022年上半年間，外泌體治療領域的融資趨勢與全球醫(yī)療健康一級市場一致，呈井噴狀態(tài)Evox Therapeutics、ILIAS Biologics和Novadip等企業(yè)乘資本熱風邁向成熟期。
2023年伊始，外泌體治療融資表現(xiàn)不及預期，且資本集中度明顯增強，Mercury Bio、艾碼生物和恩澤康泰在同一年完成兩輪融資。其他震動來自二級市場，2022年8月，外泌體治療的標桿企業(yè)Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的臨床推進，同時裁員37%；2023年，公司宣告破產(chǎn)。此消息一出，在行業(yè)內(nèi)引起巨大反響，令想要涉足外泌體治療的企業(yè)望而卻步，外泌體治療相關融資甚至一度停滯。
Codiak利用engEx 平臺，可以將各種類型的藥物（涵蓋各種類型的生物活性分子，包括小分子、核酸、蛋白質(zhì)、抗體、酶、細胞因子和復雜的配體）整合到工程化外泌體中，并將其靶向至特定的細胞與組織，改變受體細胞的生物學功能，產(chǎn)生預期的治療效果。而Codiak的遺憾，直指外泌體治療臨床療效。
療效為王，上市企業(yè)從成熟技術平臺中探索
曾就職于Codiak的許可博士（唯思爾康總裁、CEO）認為，Codiak受挫除了頭部管線效果不佳，新冠流行時間恰巧卡在Codiak發(fā)展的關鍵節(jié)點外，也與業(yè)內(nèi)對外泌體治療的高期望與現(xiàn)實不符有關。作為新型藥物遞送系統(tǒng)的外泌體，學界與市場都期待其相比LNP、病毒等遞送系統(tǒng)能展現(xiàn)出更強大的優(yōu)勢。許可曾提到：“如果沒有展現(xiàn)出特別巨大的優(yōu)勢，反而是個負面的東西。在很多行業(yè)里面，非正面就是負面，沒有中間地帶。”
Codiak此前的研發(fā)管線均是針對腫瘤疾病的免疫治療新藥。其中ExoIL-12、ExoSTING進展最快，ExoASO-STAT6為公司內(nèi)部的后起之秀。作為外泌體治療領域的先行者，公司成功推動兩個項目進入臨床，證明了異源外泌體的安全性，而臨床結果同時體現(xiàn)了有效性。
其中，ExoIL-12是第一個在人類身上進行評估的工程化外泌體治療候選藥物，旨在使用外泌體蛋白PTGFRN作為支架，表面展示強大的抗腫瘤功能細胞因子IL-12。ExoIL-12的適應癥包括皮膚T細胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克爾細胞癌、三陰性乳腺癌等腫瘤患者的治療。ExoSTING適應癥主要為實體瘤，有望用于包括轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌、間變性甲狀腺癌和皮膚鱗狀細胞癌癥患者的治療。ExoASO-STAT6則重點關注肝細胞性肝癌、胰腺導管腺癌、結直腸癌等疾病的治療。
ExoIL-12和ExoSTING在2022年公布了I期臨床結果。I期臨床主要是劑量確定與安全性研究。其中，IL-12由于系統(tǒng)毒性一直成藥困難，因此Codiak旗下的ExoIL-12一直以來備受業(yè)內(nèi)期待，其I期臨床結果也顯示安全性很好，其中exoIL-12還實現(xiàn)了皮膚T細胞淋巴瘤的完全治愈。但問題在于，良好的安全性結果并不會引起行業(yè)的較大反響，畢竟外泌體作為一個全新的火熱概念火熱出世時，無論是學界還是市場都會對相關產(chǎn)品寄予厚望，而良好的安全性結果還不足以填補這種巨大的期待。
其次，ExoIL-12的適應癥是一種皮膚癌，給藥方式是瘤內(nèi)注射。盡管這是公司內(nèi)部的決策確定的研發(fā)方向，但瘤內(nèi)注射本身是傳統(tǒng)的化療，以及溶瘤病毒等療法均能達到的，而Codiak沒有在給藥方式上做出創(chuàng)新，與期待仍有些不符。
● 上市公司多條管線達到終點
Codiak的遺憾并不意味外泌體開發(fā)的技術路徑不行，而是反映了業(yè)內(nèi)對外泌體治療產(chǎn)品的高要求。在Codiak宣告破產(chǎn)的2023年，與其齊名的EVOX Therapeutics，完成了對Codiak的engEx-AAV 技術平臺的收購，憑借其過億英鎊的融資積累，以非上市的狀態(tài)鞏固了公司在外泌體治療領域已占據(jù)的主導地位。
上市公司Capricor正式公布其外泌體產(chǎn)品的時間較晚，卻被視為一眾外泌體療法企業(yè)中走得最快的：現(xiàn)打算根據(jù)現(xiàn)有的心臟和自然史數(shù)據(jù)提交生物制品許可申請（BLA），使用deramiocel治療所有被診斷為杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）心肌病的患者。deramiocel（CAP-1002）是一種同種異體心臟衍生細胞療法。Capricor已有的廣泛的臨床前和臨床研究表明，deramiocel具有專門針對肌營養(yǎng)不良癥和心臟病的免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和再生作用。
以細胞治療發(fā)家的Capricor走了一條和Codiak不同的路。與Codiak近乎科研成果轉(zhuǎn)化的創(chuàng)始歷程不同，Capricor的策略在于先專攻細胞療法，并在開拓了外泌體平臺之后，做到有效將兩者結合，達到“1+1>2”的效果，并最終體現(xiàn)在了3期臨床試驗上。
事實上，Capricor的情況算不上個例。在推出外泌體平臺的海外上市藥企中，成立于2010年以前的企業(yè)大多與Capricor有著相似的成長軌跡。這些企業(yè)多從免疫治療入手，在搭建細胞治療或小分子技術平臺的基礎上，同步研發(fā)外泌體遞送平臺或治療制劑，并在有核心技術保駕護航的前提下，以臨床硬實力闖過層層關卡。
其中值得一提的當屬明星公司PureTech，其外泌體療法LYT-300（口服別孕酮）在一項針對急性焦慮癥的2a期試驗中達到主要終點。相比大多數(shù)靜脈給藥的外泌體企業(yè)，PureTech從成立初期就專注口服給藥，并以此建立了基礎項目和平臺，從中衍生出約30種候選藥物。
PureTech從牛奶外泌體入手，后者是進化上保守的獨特微泡類別，其在穿過胃和胃腸道途中保持其內(nèi)含的核酸和蛋白質(zhì)的完整性，可在局部發(fā)揮作用或被運送到循環(huán)系統(tǒng)中。此外，相比其他天然存在的外泌體，牛奶外泌體在酸性條件下以及其它惡劣條件下表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性。受牛奶外泌體的獨特屬性的靈感激發(fā)，PureTech利用牛奶外泌體來實現(xiàn)蛋白質(zhì)、多肽、核酸治療劑以及目前被分類為非口服的小分子藥物的口服給藥。
此外，自體干細胞療法企業(yè)BrainStorm Cell Therapeutics的外泌體產(chǎn)品NurOwn 上市在即，有望和Capricor的產(chǎn)品爭奪“全球首個”的稱號。2024年6月獲悉，公司已與FDA就其針對產(chǎn)品的3b期試驗的制造方面達成一致，并澄清了試驗設計和終點。
● 從治療轉(zhuǎn)向抗衰
對于以外泌體治療技術平臺起步，但未能順利進入臨床的企業(yè)，轉(zhuǎn)向抗衰護膚領域，發(fā)展獨立品牌成為一種新思路。
完成Pre-IPO的韓國公司ExoCoBio起初專注于干細胞外泌體研究，并基于此開發(fā)被稱為Cell Tweet TM的藥妝品。目前，公司已經(jīng)開發(fā)了外泌體化妝品（如Exomage），并有基于外泌體的免疫腫瘤學產(chǎn)品在研。在積累了足夠資金后，ExoCoBio建立了符合GMP的外泌體生產(chǎn)設施，為化妝品行業(yè)的商業(yè)化增值。
Kimera Labs基于旗下的胎盤MSCs外泌體平臺啟動了針對中度Covid-19的管線研發(fā)，并進入臨床1/2a期，不過其外泌體護膚品牌Vive、Luxir及Luxir+已經(jīng)建立起獨立的營銷網(wǎng)站。
有外泌體抗衰第一股之稱的ELEVAI LABS在成功IPO后，市值達到了6900萬美元（超4.9億元人民幣）。旗下ELEVAI 護膚產(chǎn)品是在專有的“源頭到皮膚”技術平臺下開發(fā)的，稱為PREx，即精準再生外泌體技術 。PREx 基于干細胞專家和生化工程師 Jordan Plews 博士超過 15 年的研究和開發(fā)。
ELEVAI將外泌體應用到了護膚領域，采用基于人臍帶間充質(zhì)干細胞來源的外泌體技術（ELEVAI Exosomes ）。ELEVAI Exosomes 是超小納米顆粒，其中裝有可促進皮膚健康的生長因子。結合維生素C、透明質(zhì)酸（HA）和銅肽，幫助皮膚恢復愈合。產(chǎn)品Empower 是一種濃縮精華液，專門設計對于燒蝕程序和治療后的一次性應用，例如中深度化學換膚、微針注射后。
國內(nèi)方面，艾賽生物、樂土丹倫醫(yī)藥、艾一生命科技、安可來、翔鵬生物等入局偏早的外泌體平臺企業(yè)均有抗衰產(chǎn)品亮相。
國內(nèi)新品有望填補國際空白
截至2024年Q3，國內(nèi)外泌體治療領域已經(jīng)誕生出進入臨床的首創(chuàng)技術及管線布局。另一方面，在資本浪潮來臨前成立的不少公司，經(jīng)過沉淀，逐步穩(wěn)固業(yè)務，在鏈接外泌體產(chǎn)業(yè)各環(huán)節(jié)構建了基礎。
恩澤康泰是國內(nèi)最早聚焦外泌體領域的生物科技公司之一，建立了外泌體工程化改造平臺，布局了核心平臺性IP，并具備成熟的規(guī)?；饷隗w量產(chǎn)及高純度分離能力。通過工程化改造的方式對外泌體進行改性，恩澤康泰大幅提高了外泌體攜帶特定有效成分，包括多肽、蛋白質(zhì)、核酸藥物的載量，并實現(xiàn)特定器官的選擇性遞送。
作為一家專注外泌體CRO/CDMO的企業(yè)，恩澤康泰對外泌體治療領域的震蕩體感深切。不過，恩澤康泰CTO趙立波博士指出，外泌體藥物遞送的學術研究從2023年下旬進入了一個全新的階段：外泌體創(chuàng)新療法藥效成分的多樣性得以展示，例如在遞送mRNA和AAV方面都有重磅的研究成果得以發(fā)表；另一方面，在明確了外泌體給藥系統(tǒng)中的技術壁壘后，研究者在給藥方式和適應癥選擇上會更加務實，并會結合具體的用藥場景。
當前，外泌體治療市場對臨床效果的重視，本質(zhì)上也是對治療技術是否成熟進行審視，而外泌體治療的技術瓶頸（包括外泌體有效成分載量低、生物學分布受限等）還尚待突破。此外，趙立波還提到，外泌體創(chuàng)新療法缺乏一致認可的行業(yè)標準，特別是缺乏藥用外泌體質(zhì)量標準。而以上挑戰(zhàn)，需要整個行業(yè)花費一定時間去突破。
恩澤康泰邁出了一步。2024年9月，恩澤康泰全資子公司北京恩康醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)和申報的人源間充質(zhì)干細胞外泌體（HUMSC DERIVEDEXOSOMES）藥物原料GoldenExo 獲得FDA審批的DMF II型備案資格（備案號：040337）。而就在7月份，GoldenExo 也獲得國際化妝品原料INCI備案。這是國內(nèi)首個獲得人源外泌體國際權威雙備案的產(chǎn)品，對外泌體產(chǎn)業(yè)起著積極推動作用。
與此同時，對于創(chuàng)新療法的開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)仍在持續(xù)發(fā)力。
2024年8月16日，安齡生物外泌體藥物-exoAL-03針對長新冠相關疾病的兩項臨床試驗在上海長征醫(yī)院和上海復旦大學閔行醫(yī)院同時啟動。該試驗是由安齡生物與國內(nèi)呼吸科權威專家長征醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科唐昊主任，和上海市復旦大學附屬閔行醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科高習文主任共同發(fā)起的臨床研究，主要目的是評價使用外泌體藥物-exoAL-03對于感染后咳嗽和慢阻肺急性加重（AECOPD）的安全性、耐受性和有效性。該試驗也成為全球首例專門針對于新冠肺炎感染后可能引發(fā)疾病的臨床試驗。
值得一提的是，安齡生物外泌體藥物-exoAL-03突破性地采用間充質(zhì)干細胞外泌體霧化給藥的方法，區(qū)別于常見的靜脈注射，為生物創(chuàng)新藥的應用方式提供全新思路。
一個月后，艾碼生物旗下ER2001首次公開FIH/IIT研究進展，通過靜脈給藥實現(xiàn)CNS靶向遞送siRNA治療。ER2001注射液是全球范圍內(nèi)首個靜脈給藥、通過體內(nèi)自組裝外泌體包裹siRNA穿越血腦屏障而實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向遞送的在研siRNA藥物，并且該研究（NCT06024265）也是首個在歐美以外的國家開展的亨廷頓病的探索性臨床試驗。
隨著國內(nèi)學界與市場對外泌體治療技術認知上的迭代更新，能夠突破現(xiàn)有療法邊界的技術創(chuàng)新有望早日走進個公眾視野。隨著海外外泌體治療產(chǎn)品遞交上市申請，經(jīng)歷短暫低谷的外泌體治療產(chǎn)業(yè)的回歸指日可待。