文｜氨基觀察
提到基因療法，藍鳥生物是繞不開的一個存在。
1992年，兩位麻省理工學(xué)院的研究人員創(chuàng)立了藍鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。經(jīng)過近20年的堅持，藍鳥生物在基因療法的努力方顯成效。
2010年，《nature》發(fā)布了一項臨床試驗結(jié)果，在藍鳥生物L(fēng)entiglobin基因療法的臨床試驗中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。
要知道，此前對于地中海貧血患者只有終身輸血這一治療方案，而藍鳥生物則為地中海貧血患者帶來新的希望。
藍鳥生物也由此一戰(zhàn)成名，獲得了眾多投資人的青睞。2013年6月，藍鳥生物登陸納斯達克。
此后，藍鳥生物一路向上，不僅收獲了眾多榮譽，2017年被評為全球最聰明的50家公司之一，2018年被評為最有可能被收購的十大并購標(biāo)的之一；公司股價更是水漲船高，2018年時市值最高曾逼近300億美金。
然而，命運總是充滿波折與意想不到。2020年，藍鳥生物首款基因療法產(chǎn)品獲批，這本該是其高光時刻的開始，沒想到卻成了其過山車式命運的最高點。自此之后，藍鳥生物的一路向下，如今市值已不足1億美金。
更糟糕的是，當(dāng)前公司負(fù)面不斷，產(chǎn)品安全性問題爭議持續(xù)，藍鳥生物的處境變得越來越危險……
/ 01 / 7名患者患癌風(fēng)波
日前，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項研究，讓藍鳥生物陷入了風(fēng)波。
該研究是針對基因療法Skysona治療腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良2-3期研究（ALD-102和 ALD-104）和一項正在進行的隨訪研究（LTF-304）數(shù)據(jù)。
結(jié)果不容樂觀：67名兒童患者中，7 名接受Skysona治療的兒童患上了血癌。6例被診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS），在Skysona治療后 14 至 92 個月內(nèi)出現(xiàn)；另一名患者在57個月時被診斷出患有急性髓性白血?。ˋML）。
目前，6 例MDS患者接受了干細(xì)胞移植治療，1 例患者因移植物抗宿主病而死亡。AML患者仍然活著，并且對移植表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。
導(dǎo)致7名兒童患癌的根源，是Skysona。
Skysona作為一種基因療法，通過將ABCD1基因的功能性拷貝遞送到患者的造血干細(xì)胞中來發(fā)揮作用，從而促進能夠表達功能性ALDP蛋白的成熟單核細(xì)胞的產(chǎn)生。
但其存在風(fēng)險，Skysona療法中的慢病毒載體整合到原癌基因中，會誘發(fā)血液瘤。Skysona的標(biāo)簽上帶有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的黑框警告，包括MDS等“危及生命的病例”。
而上述7 名接受Skysona 治療的兒童患上了血癌，大致原因也是如此。據(jù)研究人員稱，新出現(xiàn)的血癌與與癌癥相關(guān)基因中的克隆向量插入有關(guān)，同時也與某些感興趣位點的體細(xì)胞突變累積有關(guān)，包括KRAS、WT1和CDKN2A基因中的突變。
雖然患癌風(fēng)波將會如何影響藍鳥還不得而知，但這無疑再次為我們敲響了安全性警鐘。
/ 02 / 安全、安全、安全
安全問題一直是懸在基因療法之上的達摩克里斯之劍。
1999年，一名18歲少年在接受腺病毒基因療法后發(fā)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)死亡，這是第一例因基因療法而死亡的患者。
這一事件，也使得FDA收緊了對于基因療法的臨床審批，基因療法因此沉寂了十余年之久。
直到2017年12月，美國首個基因療法獲批上市，由Spark Therapeutics開發(fā)的Luxturna基因療法，用于治療眼科疾病。基因療法得以再度活躍。
不過，安全問題并未隨著基因療法獲批上市而消失。相反，安全問題如同一顆定時炸彈，仍然威脅著基因療法的發(fā)展。
2021年2月，藍鳥基因療法bb1111對鐮狀細(xì)胞貧血患者的1/2期臨床試驗中，產(chǎn)生了兩個疑似血液腫瘤病例 ，一位受試者被診斷為急性髓性白血病，另一名患者發(fā)生了骨髓增生異常綜合征。
因為可能存在的致癌風(fēng)險，F(xiàn)DA叫停了藍鳥生物bb1111的臨床試驗。
與此同時，已經(jīng)在歐洲獲批上市的Zynteglo，因為與其使用了相同的慢病毒粒載體，存在潛在的安全問題，也被藍鳥生物暫停銷售。
經(jīng)過5個月的評判，最終證明治療收益大于風(fēng)險，Zynteglo得以重新開始銷售，而bb1111臨床試驗也得以重啟。
但就在半年后，bb1111的臨床試驗再次遇到問題。
2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治療后出現(xiàn)了持續(xù)性非輸血依賴性貧血，18歲以下鐮狀細(xì)胞病患者的臨床研究進被部分?jǐn)R置。
雖然相比30年前，基因療法的安全性有了很大的提升，但目前基因療法仍然難言徹底安全，而這也絕非藍鳥生物一家之憂。
2020年8月，被安斯泰來30億美元收購的基因療法公司Audentes，其核心產(chǎn)品AT132在臨床試驗中出現(xiàn)了三位患者死亡。
2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治療后去世。
如今，Skysona的致癌風(fēng)波再次發(fā)酵，告訴我們基因療法的發(fā)展仍然如履薄冰，一不小心就會因為安全問題再次墜入深淵。
/ 03 / 總結(jié)
當(dāng)然，盡管藍鳥生物這一基因療法的先驅(qū)墜落，但這并不會影響基因療法仍將持續(xù)向上的事實。
僅放眼國內(nèi)市場，隨著資金的涌入，也已經(jīng)出現(xiàn)了一批基因療法的新興玩家，如博雅輯因、合生基因、紐福斯、中因科技等。
其中，紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e，都獲得了FDA的孤兒藥認(rèn)證。
不過，對于國內(nèi)玩家來說，藍鳥生物的經(jīng)歷在前，安全問題同樣也是部分國內(nèi)玩家，需要面臨的挑戰(zhàn)。
藍鳥生物從風(fēng)光無限到無奈墜落，也不過三年多的光景。這背后，也映射了市場對于基因療法的態(tài)度變化，從未知的擔(dān)心，再到充滿期待的追捧，再到如今歸于平靜。
不少人已經(jīng)意識到，雖然長遠(yuǎn)來看，基因療法仍然具有無限的潛力、廣闊的發(fā)展空間，但是短期來看，基因療法針對適應(yīng)癥多為罕見病，仍屬于一個小眾治療手段。
基因療法中像Zolgensma一樣的只是少數(shù)，大多數(shù)都如同藍鳥生物一樣，深陷虧損的泥潭之中。
從全球視角來看，基因療法的安全性和商業(yè)化問題仍然還未完全找到答案。而在這之前，基因療法仍是一個充滿無限可能但又危險重重的地方。