界面新聞?dòng)浾?| 唐卓雅
界面新聞編輯 | 謝欣
9月19日，素有諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”之稱的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獎(jiǎng)項(xiàng)——拉斯克獎(jiǎng)（The Lasker Awards）揭曉。
今年，拉斯克獎(jiǎng)共計(jì)設(shè)置了三個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)、公共服務(wù)獎(jiǎng)、臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。其中，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予了來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的華裔教授陳志堅(jiān)，以表彰他發(fā)現(xiàn)“感知外來(lái)和自身DNA的cGAS酶，解開(kāi)DNA如何刺激免疫和炎癥反應(yīng)的謎團(tuán)”。cGAS是哺乳動(dòng)物對(duì)抗微生物入侵者的主要機(jī)制的基礎(chǔ)，并能促進(jìn)抗腫瘤免疫。這種酶為多種人類疾病提供了藥物靶點(diǎn)，它產(chǎn)生的信號(hào)分子有望對(duì)抗傳染病和癌癥。
公共服務(wù)獎(jiǎng)授予了來(lái)自南非艾滋病研究項(xiàng)目中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的薩利姆·阿卜杜勒·卡里姆（Quarraisha Abdool Karim）、夸列拉沙·阿卜杜勒·卡里姆（Salim S. Abdool Karim），表彰其闡明了異性戀HIV（艾滋?。﹤鞑サ闹饕?qū)動(dòng)因素，并介紹了預(yù)防和治療HIV的救命方法。
而臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予了三位科學(xué)家， 分別是來(lái)自麻省總醫(yī)院的喬爾·哈本納 （Joel Habener）、洛克菲勒大學(xué)的斯韋特蘭娜·莫伊索夫 （Svetlana Mojsov）和諾和諾德的羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），表彰她們發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)了GLP-1藥物，徹底改變了肥胖癥的治療方法。三人中，哈本納和莫伊索夫發(fā)現(xiàn)了GLP-1的生理活性形式，克努森則將其轉(zhuǎn)化為促進(jìn)減肥的藥物。
拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)?wù)Z提到，全球有近9億成年人患有肥胖癥。體重過(guò)重是多種危及生命的疾病的根源。肥胖通常被視為意志力的失敗，但對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，節(jié)食和鍛煉并不能治愈肥胖問(wèn)題。從歷史上看，制造安全有效的減肥藥物的嘗試都失敗了。哈本納、莫伊索夫和克努森開(kāi)創(chuàng)了體重管理的新時(shí)代，其中基于GLP-1的藥物有望極大地改善健康。
在此之前，2023年，世界級(jí)權(quán)威期刊《科學(xué)》也授予GLP-1藥物年度科學(xué)突破冠軍獎(jiǎng)。主編赫伯特·霍爾頓·索普（Herbert Holden Thorp）曾發(fā)布社論稱，GLP-1藥物的開(kāi)發(fā)有助于人們就肥胖問(wèn)題展開(kāi)討論。過(guò)去，人們將肥胖歸結(jié)于意志薄弱的結(jié)果，而目前證據(jù)表明，導(dǎo)致體重增加的是生物化學(xué)相關(guān)因素，而非個(gè)人意志可以掌控。
在GLP-1藥物出現(xiàn)之前，也有多款減肥藥獲批上市，但是卻因嚴(yán)重的副作用受到嚴(yán)格監(jiān)管。GLP-1藥物的出現(xiàn)為治療肥胖這種疾病提供了新的可能性。
相比起很多藥物長(zhǎng)達(dá)百年的探索歷程，GLP-1藥物的研發(fā)過(guò)程并不算長(zhǎng)，從發(fā)現(xiàn)GLP-1到最終成藥歷經(jīng)四十余年，但其中過(guò)程卻并非一帆風(fēng)順。
20世紀(jì)70年代中期，內(nèi)分泌學(xué)家哈貝納建立實(shí)驗(yàn)室研究糖尿病療法，在鮟鱇魚(yú)身上分離編碼胰高血糖素的基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)魚(yú)胰高血糖素基因編碼了一種含有胰高血糖素的前體蛋白，此外還有一種類似于胰高血糖素的第二種肽（后被命名為GLP-1）。隨后，在人類和其他哺乳動(dòng)物身上也得到了類似的結(jié)果。
1983 年，莫伊索夫調(diào)到麻省總醫(yī)院擔(dān)任肽合成設(shè)施主任，她同樣對(duì)GLP-1產(chǎn)生興趣，并且與哈貝納進(jìn)行合作。1986年，莫伊索夫進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)后，與哈貝納共同發(fā)表論文，論述GLP-1(7-37)存在于自然界中，尤其是在腸道中。這一發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義。
1987年，二人又合作發(fā)表論文介紹，少量純GLP-1 (7-37)可刺激大鼠胰腺分離后分泌胰島素，即使從體內(nèi)移除，胰腺仍會(huì)繼續(xù)發(fā)揮作用。這些觀察結(jié)果表明，GLP-1(7-37)（以下稱為 GLP-1）是生理相關(guān)肽。隨后，莫杰索夫和哈貝納開(kāi)始進(jìn)行人體研究，確定GLP-1能促進(jìn)胰島素釋放并降低血液循環(huán)中的血糖水平。
也就是說(shuō)，GLP-1有可能制成糖尿病新藥。這一發(fā)現(xiàn)吸引了包括諾和諾德、阿斯利康、禮來(lái)和葛蘭素史克在內(nèi)的多家公司。
幾年后，克努森開(kāi)始負(fù)責(zé)諾和諾德公司的GLP-1治療研發(fā)。一項(xiàng)研究引起了她的注意。1996年，斯蒂芬·布魯姆（倫敦漢默史密斯醫(yī)院）將GLP-1注射到老鼠的大腦中，老鼠的食物攝入量急劇下降。布魯姆提出，這種肽會(huì)發(fā)出飽腹信號(hào)。這意味著，GLP-1不僅有可能治療糖尿病，也有可能對(duì)抗肥胖。
但是，GLP-1成藥必須攻克一個(gè)難題：在人體中，GLP-1進(jìn)入血液后就會(huì)被一種名為二肽基肽酶4 (DPP-4) 的酶分解，腎臟會(huì)清除剩余部分。簡(jiǎn)單點(diǎn)來(lái)說(shuō)，GLP-1進(jìn)入血液后很快就會(huì)消失。如果要將GLP-1轉(zhuǎn)化為藥物，必須使GLP-1進(jìn)入血液后仍能保持長(zhǎng)時(shí)間的活性。
克努森和她的團(tuán)隊(duì)還是找到了解決方案?？伺瓫Q定將脂肪酸附著在GLP-1上，而脂肪酸自然附在一種名為白蛋白的物質(zhì)上。根據(jù)克努森的設(shè)想，白蛋白會(huì)將GLP-1運(yùn)送到血液中，同時(shí)保護(hù)它免受酶破壞和腎臟過(guò)濾，而脂肪酸會(huì)逐漸釋放GLP-1，以便它能夠抓住靶細(xì)胞上的受體并發(fā)揮作用。
最后，克努森將目標(biāo)鎖定在一種候選藥物上，并將其命名為利拉魯肽。2009年，歐盟批準(zhǔn)利拉魯肽上市，用于控制2型糖尿病患者的血糖水平，次年，美國(guó)也批準(zhǔn)該藥物上市。
與此同時(shí)，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)支持了GLP-1可以降低食欲和體重的觀點(diǎn)，克努森的團(tuán)隊(duì)也基于此研究了利拉魯肽的減肥功效。在一項(xiàng)重要研究中，使用利拉魯肽的非糖尿病、肥胖或超重受試者一年內(nèi)平均減重超過(guò)12磅。利拉魯肽組中超過(guò)三分之一的人減重至少5%，近四分之一的人減重超過(guò)10%。2014年，美國(guó)食藥監(jiān)局批準(zhǔn)利拉魯肽用于治療肥胖。這也是首個(gè)獲批用于治療肥胖癥的GLP-1藥物。
在此基礎(chǔ)上，諾和諾德的研發(fā)團(tuán)隊(duì)想要進(jìn)一步研發(fā)出藥效持續(xù)時(shí)間更久的藥物，他們最終鎖定了一種半衰期可以達(dá)到165小時(shí)的化合物，將其命名為司美格魯肽。
2017年，司美格魯肽在美國(guó)獲批用于治療糖尿病，2021年獲批用于治療肥胖癥。該藥物的平均減重效果幾乎是利拉魯肽的兩倍，且副作用較小。
司美格魯肽的減重適應(yīng)癥在海外獲批后，因其在減重方面表現(xiàn)出的安全性和有效性，受到不少有減重需求人士的追捧。目前，針對(duì)GLP-1的研究還在繼續(xù)，今年3月，美國(guó)批準(zhǔn)司美格魯肽用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。而且，已有的多項(xiàng)研究表明，GLP-1在非酒精性脂肪肝病、腎臟保護(hù)方面也表現(xiàn)出治療的可能性。