文｜MedTrend醫(yī)趨勢
9月9日開盤，中國創(chuàng)新藥企康方生物股價即漲停。截至收盤，漲幅超15%。
消息面上，9月8日，一直備受腫瘤行業(yè)期待的康方生物/Summit的AK112–303（依沃西單抗）ivonescimab擊敗Keytruda的數(shù)據(jù)終于出爐了。
消息發(fā)布后，康方生物及其合作伙伴Summit Therapeutics都應聲股價大漲。依沃西于今年5月24日獲批上市，據(jù)康方半年報顯示：在約一個月的銷售時間內(nèi)，依沃西實現(xiàn)了1.03億元的收入。
這項僅限中國的研究數(shù)據(jù)令人矚目，預示著PD-1/VEGF雙特異性抗體作為非小細胞肺癌（NSCLC）新標準治療方案的潛力。
- 在康方針對中國未經(jīng)治療、PD-L1陽性的NSCLC患者進行的3期HARMONi-2研究中，ivonescimab將疾病進展或死亡風險大幅降低了49%。這一數(shù)據(jù)在2024年世界肺癌大會上公布，具有很高的統(tǒng)計學意義。
- 與默沙東Keytruda相比，ivonescimab將患者無腫瘤進展的中位時間延長了5.32個月，達到11.14個月。在HARMONi-2的關(guān)鍵亞組中，ivonescimab的無進展生存期（PFS）改善幅度一致，包括鱗狀腫瘤患者（50%）、非鱗狀腫瘤患者（45%）、PD-L1高表達患者（TPS評分至少50%，52%）、PD-L1低表達患者（46%），以及腦轉(zhuǎn)移患者（45%）、非吸煙者（61%）以及當前吸煙者（49%）和曾經(jīng)吸煙者（43%）。
“這些結(jié)果突顯了ivonescimab作為一線PD-L1陽性NSCLC新標準治療方案的潛力，”周彩存教授在WCLC大會上介紹了HARMONi-2的數(shù)據(jù)時表示。
- 周教授是國際肺癌研究協(xié)會的當選主席，該協(xié)會是WCLC的組織者。
雙重靶向PD-1/L1和腫瘤血管的概念并不新鮮。但是其安全性問題尤為突出，比如肺出血風險增加，即咯血等。然而，在研究中，雙特異性抗體ivonescimab似乎沒有這些問題。
- HARMONi-2研究中ivonescimab組的出血發(fā)生率為14.7%，包括1%的3級，無更嚴重病例。Keytruda組的相應比例為11.1%和0.5%。ivonescimab報告的3級出血病例實際上發(fā)生在非鱗狀患者中。
康方生物首席財務官王秉中博士將ivonescimab能夠在沒有嚴重出血問題的情況下發(fā)揮抗VEGF機制的能力歸因于兩個因素。
- 首先，雙特異性抗體的PD-1成分有助于將整個抗體錨定在腫瘤表面，而單獨的VEGF藥物會在血液中游離。
- 其次，康方專有的Tetrabody技術(shù)，可以產(chǎn)生具有四個抗原結(jié)合位點的抗體，從而形成非常穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)“協(xié)同結(jié)合”，進一步提高PD-1和VEGF的結(jié)合特異性。
但是，在ivonescimab成為新的癌癥免疫療法之王之前，當前的試驗中有幾個重要的考慮因素需要解答。
1、中國研究結(jié)果能否在歐美重復？
2、OS數(shù)據(jù)如何？
中國研究結(jié)果能否在歐美重復？
首先，HARMONi-2僅在中國進行，因此可能無法支持向FDA提交申請，后者要求全球研究。但王秉中表示，康方生物在HARMONi - 2中沒有發(fā)現(xiàn)任何可能使依沃西單抗在中國的結(jié)果具有在全球3期研究中難以復制的因素。
Keytruda在HARMONi-2中的PFS表現(xiàn)為中位數(shù)5.82個月，與過去對該藥物的經(jīng)驗大致一致。在3期KEYNOTE-042試驗的中國擴展部分中，一線PD-L1陽性NSCLC的Keytruda單藥治療顯示中位PFS為6.3個月，與全球試驗人群的6.4個月相符。
與HARMONi-2相比，默沙東的這項研究及其中國部分招募了稍高比例的PD-L1高表達患者，這些患者通常對PD-1抑制劑的反應更好。王秉中承認，亞洲NSCLC患者的預后往往比非亞洲患者好。
因此，中位PFS可能不是解釋ivonescimab療效的最佳方式。然而，他指出，至少與化療相比，PD-1/L1抑制劑的治療效果在亞洲和非亞洲患者之間往往相似。他引用2019年FDA發(fā)布的一項分析。這就是為什么與Keytruda相比，ivonescimab在降低疾病進展或死亡風險方面降低了49%，使康方充滿信心：這是在相同患者群體中ivonescimab與Keytruda之間的相對比較。
基于HARMONi-2的研究結(jié)果，康方的合作伙伴Summit計劃啟動一項全球3期試驗，將ivonescimab與Keytruda在一線PD-L1高表達NSCLC中進行比較，Summit首席執(zhí)行官Maky Zanganeh表示?！瓣P(guān)鍵是愿意與Keytruda正面交鋒并取得優(yōu)勢；這需要勇氣，但別無選擇，”Summit執(zhí)行主席Bob Duggan表示。“我們將在四到五年的時間里悄悄趕上他們?！?/p>
然而，盡管ivonescimab的療效更好，但Keytruda與化療的各種組合已成為能夠耐受它們的患者的真正標準治療方案，尤其是在PD-L1低表達或陰性疾病患者中，而非Keytruda單藥治療。
Summit正在進行一項3期試驗HARMONi-3，將ivonescimab與化療聯(lián)合用于一線鱗狀NSCLC，以Keytruda和化療作為對照。Summit之所以從鱗狀開始，“不是因為對非鱗狀缺乏信心，而是對鱗狀患者群體的極高信心，”Summit首席商務與戰(zhàn)略官Dave Gancarz表示。ivonescimab目前的數(shù)據(jù)為其與Keytrxdc和化療的潛在對決奠定了良好的基礎，盡管ivonescimab無需單獨面對Keytruda-化療。
實際上，ivonescimab單藥在廣泛患者群體中的中位無進展生存期（PFS）為11.14個月，與Keytruda和化療在PD-L1高表達非鱗狀NSCLC患者中的11.1個月相當，這一數(shù)據(jù)來自KEYNOTE-189試驗的最新分析。這是一個很高的標準，因為Keytruda和化療在PD-L1低表達或鱗狀患者中的中位PFS時間歷來明顯較短。然而，由于患者特征不同，這種跨試驗比較應謹慎對待。例如，在全球KEYNOTE-189試驗中招募的日本患者亞組中，Keytruda-化療方案的中位PFS達到了16.5個月。
OS（總生存期）數(shù)據(jù)如何？
其次，除了是一項單國研究外，HARMONi-2尚未報告ivonescimab是否能延長患者生命的數(shù)據(jù)。由于當前PFS分析是在僅8.67個月的中位隨訪后進行的，因此這一數(shù)據(jù)點尚不成熟。在KEYNOTE-042中，Keytruda顯示中位總生存期為16.7個月，中國擴展部分為20.2個月。
而此前默沙東CMO正是針對這一點進行了質(zhì)疑。
康方和Summit對于目前總生存期（OS）數(shù)據(jù)的狀況或其成熟度都保持沉默。但王秉中指出，PFS改善超過40%將使一些醫(yī)生對ivonescimab的實力有信心。由于Keytruda基于OS改善獲得了各種NSCLC適應癥，ivonescimab可能需要OS結(jié)果來贏得FDA和醫(yī)生的認可。
- 花旗分析師Yigal Nochomovitz博士在7月份對過去的研究進行分析時發(fā)現(xiàn)，NSCLC免疫腫瘤試驗中超過30%的PFS改善“非常有可能”轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計上顯著的OS益處?；ㄆ旆治鰩焀angbin Zhou在另一項計算中指出，當后續(xù)治療可能模糊一線治療效果時，展示OS成果的挑戰(zhàn)，他認為PFS優(yōu)勢約為40%可能會為ivonescimab帶來“臨床意義”的OS益處，且優(yōu)于20%。
- 默沙東此前曾嘗試通過與衛(wèi)材合作的VEGFR抑制劑Lenvima在一線PD-L1陽性NSCLC中改進Keytruda。在3期LEAP-007試驗中，這一組合使PFS顯著提高了22%，但與單獨使用Keytruda相比，可能導致OS減少了10%。
康方生物首席執(zhí)行官夏瑜博士在接受采訪時指出，不良副作用在Keytruda-Lenvima組合的OS負面結(jié)果中起了作用。一種藥物可能在縮小腫瘤方面有效，但毒性——以及患者能在多長時間內(nèi)繼續(xù)使用該藥物——在將抗腫瘤效果轉(zhuǎn)化為良好的OS方面非常重要。在HARMONi-2中，治療相關(guān)不良事件導致ivonescimab組的停藥率為1.5%，死亡率為0.5%，而Keytruda組分別為3%和1%。在LEAP-007中，Keytruda-Lenvima的治療相關(guān)停藥率為29.1%，Keytrauer組為11.2%。
打造“基石藥物”
康方的目標是將ivonescimab打造成“下一代I-O基石藥物”，夏瑜表示。這家中國生物科技公司已經(jīng)進行了幾項ivonescimab與其他內(nèi)部分子的組合研究，包括其PD-1/CTLA-4雙特異性抗體cadonilimab和其CD47抗體ligufaliumab，并且已經(jīng)看到了可接受的安全性概況。
得益于中國HARMONi-A試驗的積極數(shù)據(jù)，ivonescimab于今年5月在國內(nèi)獲得了初步批準，作為與化療聯(lián)合用于先前治療的EGFR突變NSCLC的一部分。
與此同時，Summit正在進行國際3期HARMONi試驗，評估ivonescimab加化療在經(jīng)過第三代EGFR抑制劑（如阿斯利康的Tagrisso）治療后進展的NSCLC患者中的應用。該試驗將包括符合描述的HARMONi-A患者。2022年底，Summit獲得了ivonescimab在美國、加拿大、歐洲和日本的權(quán)利。當時，5億美元的首付款和高達50億美元的潛在交易額讓許多人感到震驚。
現(xiàn)在，隨著ivonescimab成為首個在頭對頭3期試驗中擊敗Keytruda的藥物，Summit作為唯一擁有ivonescimab資產(chǎn)的公司，是否是管理該藥物以對抗去年創(chuàng)造了250億美元銷售額的標準治療方案的最佳公司，這可能會引發(fā)質(zhì)疑?！霸诎倜踪惻苤?，我們現(xiàn)在處于10米的位置，”Bob Duggan在接受采訪時說?！拔覀儗⒓铀?，而不是減速。我們有資金和人才，他們和任何大型制藥公司一樣優(yōu)秀，甚至更好，我們?nèi)σ愿??！敝劣赟ummit是否會尋求大公司的幫助，Bob Duggan說：“我們將優(yōu)化患者利益，不需要資金。我們本質(zhì)上不需要合作伙伴，而需要專注于我們的業(yè)務?！?/p>