文｜氨基觀察
北京時間9月8日晚，康方生物焦點管線PD-1/VEGF雙抗依沃西的HARMONi-2研究結果，在2024年世界肺癌大會（WCLC）公布。
由于該研究，是全球首個且唯一以單藥與K藥進行頭對頭比較并取得成功的III期注冊臨床研究，有望徹底改變以PD-1單抗為主的腫瘤免疫治療格局。
因此，HARMONi-2的結果，不僅受到了國內業(yè)界人士的廣泛關注與認可，也在海外引起了廣泛的討論。
那么，海外視角里的中國藥王，又是怎樣的呢？
/ 01 / 期待
中國藥王，同樣收到了海外的認可。
“如果這些好處得到證實，我們在這個一線領域的治療和諧可能最終會結束，我認為這是我們所有人都應該支持的不和諧，”MD安德森癌癥中心胸部/頭頸腫瘤內科主席 John Heymach 醫(yī)學博士在 WCLC 討論 HARMONi-2 結果時說。
這并不難理解。從主要終點PFS結果來看，依沃西展現(xiàn)了極強的戰(zhàn)斗力。
首先，是獲益極為顯著。與K藥相比，依沃西可使49%的患者進一步降低疾病進展或死亡風險(PFS獲益顯著大幅提升，HR 0.51)，在之前的combo中，沒有一個臨床的PFS HR能夠低于0.6；中位PFS史上最長達到了11.14個月，提升了5.3個月。
其次，依沃西非常“全面”，全亞組獲益。無論PD-L1 1-49%或≥50%、無論非鱗癌或鱗癌，基線是否伴有腦轉移、肝轉移，依沃西單抗均強陽性獲益，這也進一步佐證了依沃西的戰(zhàn)斗力和未來預期。
與此同時，依沃西的安全性非常有益。在出血風險較高的鱗癌患者接受依沃西單抗治療的安全性良好，出血相關風險與帕博利珠單抗相當。在接受伊沃尼西單抗治療的患者中，有14.7%出現(xiàn)了出血，其中包括1%為3級出血，沒有更嚴重的病例，而K藥組的出血率/嚴重出血率分別為11.1%和0.5%。并且，報道的伊沃尼西單抗3級出血病例實際上是在非鱗狀細胞癌患者中。
這樣的數(shù)據(jù)，使得HARMONi-2收獲了海外學者、專家以及華爾街的認可，并進一步提高對于海外頭對頭K+化療的最終OS結果的期待值。
從康方生物的合作伙伴Summit股價表現(xiàn)，就能看出華爾街對這份數(shù)據(jù)的認可與期待。今日盤前，Summit股價大漲，漲幅一度超56%。截至發(fā)稿前，盤前漲幅超40%。
目前，Summit市值為88.9億美元，若維持這一漲勢，則意味著，Summit市值將一舉超過120億美元，接近900億人民幣市值。
也就是說，一款國產(chǎn)創(chuàng)新藥依沃西，支撐起Summit近千億市值。這也讓海外再次感受到，中國創(chuàng)新藥自研實力質的飛躍。
/ 02 / 謹慎
認可與期待的同時，海外也出現(xiàn)了部分謹慎的聲音。
其中，最為核心的是，關于主要終點OS能否獲益。畢竟，K藥是依靠OS改善奠定其在肺癌領域的地位，依沃西可能需要OS結果，來證明自己真正打敗了K藥，并贏得FDA和醫(yī)生的青睞。
有市場聲音認為，無論替代終點PFS、ORR看起來多么令人印象深刻，都不能描繪出真實的畫面，只有OS數(shù)據(jù)才能顯示依沃西的價值。
上述聲音的核心邏輯在于，依沃西的確獲得了勝利，但目前只有替代終點PFS和ORR。在過去，相當多的實驗證明，替代終點并不可靠。甚至，K藥自身也多次出現(xiàn)了被替代終點迷惑的現(xiàn)象。
例如，默沙東的可樂組合，多次顯示出PFS或ORR獲益，但最終在OS方面未獲益；甚至，Keynote-042研究顯示，K藥PFS或ORR方面明顯未能擊敗化療，但OS數(shù)據(jù)卻顯示出益處，支持了該適應癥的批準。
由于在WCLC大會上，依沃西沒有公布任何有關OS的口徑，因此部分海外市場人士保持了謹慎的態(tài)度。
當然，這其中，也有肯定的回答?；ㄆ旆治鰩焂igal Nochomovitz博士在7月份進行的一項對以往研究的分析發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌（NSCLC）的免疫腫瘤學試驗中，PFS提高超過30%“非?？赡堋鞭D化為統(tǒng)計學上顯著的OS益處。
另一位花旗分析師Wangbin Zho認為，PFS大約40%的優(yōu)勢可能會為伊沃尼西單抗帶來“臨床意義上”的OS益處，這種益處比20%更強。
/ 03 / 吹毛求疵
與此同時，海外市場也在吹毛求疵。
例如，有市場人士認為，如果與Keynote-024的跨試驗比較，可能認為依沃西的戰(zhàn)斗力最終仍需觀察。
Keynote-024是K藥帕在一線治療表達PD-L1≥50%的NSCLC的早期試驗。
如果基于該數(shù)據(jù)來看，K藥在HARMONi-2中的表現(xiàn)可能不佳。因為在Keynote-024中，K藥的無進展生存期是10.3個月，接近依沃西單抗的11.2個月mPFS。
上述聲音表示，雖然這么比較并不公平，但無論如何，它作為另一個警示性的注釋。
另外，還有市場人士認為，依沃西一個更廣泛的問題，不是依沃西單抗是否比帕博利珠單抗更好，而是它是否比K藥加上VEGF抑制劑Avastin的聯(lián)合療法更好。
因為PD-1和VEGF抑制劑已經(jīng)在非小細胞肺癌中使用。雖然Summit聲稱，依沃西可能比使用兩種單獨的藥物更有效，但到目前為止，沒有簡單的方法來證明這一點，因為似乎沒有明顯的跨試驗比較。
一個比較是在EGFR陽性患者中，單獨的HARMONi-A試驗顯示，依沃西單抗加化療在中位無進展生存期方面，并不比信達生物的三聯(lián)療法注冊研究Orient-31中的表現(xiàn)更好。
除此之外，也有聲音認為，中國市場的優(yōu)異數(shù)據(jù)，能否復制到海外是存疑的，依沃西還需要通過全球性的三期試驗來驗證這些結果。
某種程度上，海外對HARMONi-2的吹毛求疵，也側面說明了國產(chǎn)創(chuàng)新藥的潛在上限極高。
期待康方生物與合作伙伴，最終能夠拿出亮眼的OS數(shù)據(jù)，為國產(chǎn)創(chuàng)新藥正名。