文 | 動脈網(wǎng)
經(jīng)歷了漫長等待后，益諾思生物今日登陸上交所科創(chuàng)板，成為2024年以來，首家在科創(chuàng)板完成IPO的醫(yī)藥企業(yè)。益諾思的主要業(yè)務(wù)是為國內(nèi)新藥開發(fā)提供非臨床安全性評價的外包服務(wù)，在細分領(lǐng)域的市場占有率位列第三。
至此，繼國內(nèi)三大實驗小鼠企業(yè)先后登陸資本市場后，國內(nèi)實驗大動物領(lǐng)域的TOP3企業(yè)也悉數(shù)上市，新藥研發(fā)的產(chǎn)業(yè)鏈進一步趨于成熟。不過，在國內(nèi)小型CRO紛紛接不到訂單、產(chǎn)能閑置，大型CRO業(yè)績相繼雪崩的當下，益諾思此番IPO能否給行業(yè)帶來信心，還需要時間來給出答案。
明星CRO上岸
成立于2010年的益諾思，并不是國內(nèi)CRO市場最早一批參與者。在成立后的很長一段時間，益諾思都深耕在垂直領(lǐng)域中，原本只是國內(nèi)眾多小而美的CRO之一，品牌影響力和經(jīng)營規(guī)模都遠不如更創(chuàng)立時間更早的藥明康德、康龍化成等龍頭企業(yè)。
轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在2021年，益諾思所在的賽道被一波實驗猴行情帶火。
2020年下半年開始，由于新冠病毒相關(guān)疫苗、中和抗體的研發(fā)全面開花，實驗用猴（如食蟹猴、恒河猴等）供需關(guān)系驟然吃緊。公開資料顯示，2020年，國內(nèi)的實驗猴需求量達到4萬只，其中用于COVID-19 疫苗和藥物研發(fā)的實驗猴高達6000只，約占既往國內(nèi)年實驗用猴量的20%。而疫情管控之下，實驗猴的進口通道暫時關(guān)閉，壓力給到了國內(nèi)的存量猴資源，相應(yīng)的采購價格也水漲船高。2020年以來，食蟹猴采購價從2萬元/只提高到7萬元/只左右。2022年一季度末，食蟹猴的價格更是上漲至15萬元/只左右。
在新藥研發(fā)中，實驗猴是非臨床安全性評價的重要原材料。非臨床安全性評價，即所謂的安評，是新藥研發(fā)過程中一個十分關(guān)鍵的必要步驟，只有通過動物體內(nèi)和體外系列研究，全面評價了安全性之后，候選藥物才能申請IND并進入臨床試驗，或申請上市（NDA/BLA）。實踐中，非臨床安全性評價由一系列復(fù)雜的試驗組成，大體可以分為安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、依賴性試驗、免疫原性研究、免疫毒性研究、毒代動力學試驗等研究。實驗猴會參加其中多個毒理、藥理的評價試驗。
通常，安評外包比率非常高。各國監(jiān)管端對藥物安全性研究的要求很高，只有具備GLP（非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）規(guī)范資質(zhì)，或通過GLP 核查的研究機構(gòu)進行的藥物安全性評價研究結(jié)果，才可能被接受和認可。此外，GLP實驗室建設(shè)周期較長、認證過程繁瑣，相關(guān)實驗儀器和設(shè)施的固定資產(chǎn)開支較高，國內(nèi)幾乎沒有制藥企業(yè)自建GLP實驗室。據(jù)Patheon統(tǒng)計，在藥物研發(fā)各個環(huán)節(jié)中，藥理毒理評估的外包滲透率達到70%，其他大多數(shù)環(huán)節(jié)則不到50%。
在這樣的背景下，直接掌握了實驗猴資源的安評服務(wù)CRO企業(yè)，訂單接到手軟。此前，昭衍新藥曾在財報中表示，擁有靈長類動物模型資源或技術(shù)將會贏得市場主動權(quán)，甚至可以作為戰(zhàn)略資源進行壟斷。藥明康德、康龍化成等CRO企業(yè)都紛紛通過收購猴場，以儲備更多數(shù)量的實驗猴。一時間，安評CRO項目也成為一級市場上的香餑餑，大量資金涌入這個賽道。益諾思也順勢成為新晉的CRO明星項目。
益諾思營業(yè)收入結(jié)構(gòu) 數(shù)據(jù)來源：招股說明書
安評業(yè)務(wù)一直是益諾思商業(yè)版圖最核心的部分，營收占比維持在80%上下。根據(jù)招股書，益諾思是國內(nèi)最早同時具備NMPA的 GLP 認證、OECD的GLP認證、通過FDA的GLP檢查的企業(yè)之一，建立了抗體類藥物及抗體偶聯(lián)藥物免疫原性及免疫毒性評價關(guān)鍵技術(shù)平臺。從招股書提供的信息看，在國內(nèi)的安評CRO中，益諾思提供的試驗類型最豐富，拿到的NMPA GLP認證數(shù)量也最多，在訂單爭奪中具備一定優(yōu)勢。
各家CRO的安評業(yè)務(wù)構(gòu)成 數(shù)據(jù)來源：招股說明書
近年來，益諾思的安評業(yè)務(wù)收入快速增長，從2019年的1.82億元增長至2023年的8.89，增幅近400%。尤其是在實驗猴行情最火爆的2021年和2022年，益諾思的這部分業(yè)務(wù)均實現(xiàn)了超40%的增長。
2019年至2023年間，益諾思安評業(yè)務(wù)收入 數(shù)據(jù)來源：招股說明書
2022年，益諾思在國內(nèi)安評細分領(lǐng)域市場占有率排名第三，僅次于藥明康德和昭衍新藥，擁有6.8%的市場份額。同年，益諾思向科創(chuàng)板遞交上市申請，并在一眾同行中率先上岸資本市場，算是保住了實驗猴行情帶來的商業(yè)化成果。2024年2月，另一家以在實驗猴行情中起飛的CRO企業(yè)天勤生物，上市輔導(dǎo)備案獲受理，為藥物安評這個小眾賽道添了一把火。
訂單和價格的崩盤
行業(yè)的紅利期總是短暫的。
2022年下半年開始，國內(nèi)創(chuàng)新藥融資放緩，相應(yīng)的醫(yī)藥研發(fā)支出也急遽縮水。根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)支出的增長速度從此前一年20.79%的高位，跌至2.48%，幾乎陷入停滯。直接的后果是，在2022年，國家藥監(jiān)局受理的新藥臨床試驗申請數(shù)量，出現(xiàn)了2017年以來的首次負增長，較上年減少約7%。而醫(yī)藥研發(fā)支出新增，和新藥試驗的新開，是CRO訂單的主要來源。市場降溫的信號很快傳遞到上游的CRO，訂單數(shù)量驟減。
2018年以來的國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)支出 數(shù)據(jù)來源Frost&Sullivan
此前，有行業(yè)媒體用“中場休息”來形容眼下的CRO市場。有從業(yè)者向該媒體表示，在2022年下半年，一周之內(nèi)，四分之一的項目關(guān)停。到了2023年2月份，一半訂單流失。仍在實施的項目基本上是2020年和2021年簽訂的合同，至于2022年的項目，盡管甲方簽了合同，但幾乎被全部終止。更早前，公司還能簽到一兩千萬的大單，2023年開始，全部縮水為仿制藥領(lǐng)域的百萬小單，裁員的消息也不脛而走。
從各大國內(nèi)CRO公布的業(yè)績看，行業(yè)的收縮還在持續(xù)。各家的營業(yè)收入和凈利潤都出現(xiàn)了不同程度的負增長。其中，截至發(fā)稿，昭衍新藥尚未發(fā)布正式的2024年上半年財報，根據(jù)業(yè)績預(yù)告，昭衍新藥將發(fā)布多年來的首個半年凈虧損數(shù)據(jù)。而在此前公布的2024年一季報中，昭衍新藥的凈利潤和扣非凈利潤均為虧損2.8億左右。不過，康龍化成在半年報中提到，2024年第二季度，伴隨著全球生物醫(yī)藥行業(yè)投融資的初步復(fù)蘇，公司全球客戶詢單量和訪問量較2023年同期已經(jīng)開始回暖，新簽訂單金額同比增長超過15%。
部分CRO上市公司的業(yè)績數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源：各家財報
需求驟減之下，國內(nèi)CRO紛紛大幅降價搶訂單。從藥明康德、康龍化成的毛利率紛紛下降。在CRO訂單的降價爭奪戰(zhàn)中，正在籌備上市的益諾思，無疑表現(xiàn)得十分積極。益諾思在招股書中表示，2023年下半年以來，國內(nèi)CRO行業(yè)競爭加劇、實驗用猴價格下降等因素，益諾思的新簽訂單價格有所下降，直接導(dǎo)致2024年一季度毛利率同比下滑8.11%。但在這期間，益諾思沒有放松對訂單的爭搶，收入規(guī)模同比增加17.12%，尤其是在國內(nèi)安評市場占有的份額，預(yù)計2024年的全年水平還將繼續(xù)擴大。益諾思預(yù)計，2024年，扣除非經(jīng)常性損益后歸屬于母公司股東的凈利潤，將較2023年存在20%幅度以內(nèi)的下滑。
CRO作為專業(yè)服務(wù)機構(gòu)，訂單的獲得和維持，受公司的品牌影響力和項目經(jīng)驗影響極大。在頭部企業(yè)經(jīng)營都持續(xù)承壓的市場環(huán)境中，數(shù)量眾多的長尾CRO生存也便更加艱難。如何在收縮的市場周期中活下來，甚至完成業(yè)務(wù)的裂變，考驗著CRO經(jīng)營者的智慧。
并購出一個好未來？
不可否認的是，盡管令人興奮的上升行情一閃而過，國內(nèi)更加成熟的新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈卻沉淀下來。
在全球制藥市場，成熟的產(chǎn)業(yè)鏈生態(tài)，為藥企研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的效率提升，作出了巨大貢獻?？鐕幤蟮纳砗螅颊局患一蛘叨嗉覍嵙姶蟮腃RO、CDMO，雙方共享著重磅藥物帶來的巨大商業(yè)價值。數(shù)據(jù)顯示，世界排名靠前的LabCorp、IQVIA、CharlesRiver、藥明康德等大型CRO，收入規(guī)模平均達到30億美元以上水平。
在國內(nèi)CRO市場上，益諾思即便把安評的細分領(lǐng)域業(yè)務(wù)做到TOP3，整體占有的市場份額也剛剛1%出頭。對于CRO企業(yè)而言，任何單一領(lǐng)域的出色能力，都不足以形成客戶黏性。只有提供的外包服務(wù)鏈條足夠長，才能夠與客戶群體建立長期穩(wěn)定的合作關(guān)系，從而持續(xù)獲得訂單。從這個意義上講，雖然成功上岸科創(chuàng)板，益諾思顯然還有很長的路要走。
實際上，益諾思一直在嘗試延伸所能提供的外包服務(wù)鏈條。2017年前后，益諾思開始在安評業(yè)務(wù)的基礎(chǔ)上，拓展了非臨床藥代動力學評價和非臨床藥效學評價業(yè)務(wù)。此后，在益諾思拿下的訂單中，三項業(yè)務(wù)往往互為補充。比如，益諾思此前接受百利天恒委托，為BL-B01D1項目提供了非臨床動力學研究及非臨床安全性評價研究。后者成為2023年的新藥跨境BD浪潮中，最大一筆交易的標的。而據(jù)不完全統(tǒng)計，益諾思已助力20余項出海產(chǎn)品，其中90%以上為創(chuàng)新藥。
益諾思的業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu) 數(shù)據(jù)來源：招股說明書
2021年以來，益諾思加快了完善業(yè)務(wù)鏈條的腳步，先后增加了早期成藥性評價、臨床檢測及轉(zhuǎn)化研究等業(yè)務(wù)。具體而言，藥物早期成藥性評價屬于藥物開發(fā)進程中，早期藥物發(fā)現(xiàn)階段對先導(dǎo)分子進行早期藥效學研究，以及藥代動力學特性和安全性的評價，以初步評估這些活性化合物是否具有最終能夠被開發(fā)為藥物潛能的研究過程。
現(xiàn)階段，益諾思已經(jīng)建立了早期體內(nèi)外藥效學，以及早期藥代動力學研究平臺，同時可以開展多項早期毒性快速預(yù)測和篩選模型，包括：基因毒性預(yù)測模型、高通量遺傳毒性評價篩選模型、心臟毒性體外評價篩選模型、致癌性體外評價模型、高通量生殖發(fā)育毒性評價篩選模型等。此外，益諾思的臨床檢測及轉(zhuǎn)化研究業(yè)務(wù)主要指通過研究和建立相應(yīng)的測試藥物以及生物標志物的分析方法學，為創(chuàng)新藥項目的臨床藥代、藥效和安全性研究提供分析方法和數(shù)據(jù)支持。從經(jīng)營數(shù)據(jù)看，新延伸出的業(yè)務(wù)產(chǎn)生的現(xiàn)金流，已經(jīng)有了一定體量，并且增長迅速。
關(guān)于未來益諾思表示，未來將發(fā)展成高質(zhì)量、一站式創(chuàng)新藥綜合評價服務(wù)平臺，為藥企提供從動物資源、成藥性研究、藥效學研究、藥代動力學研究、安全性評價，到臨床研究、新藥注冊申請的完整CRO服務(wù)。不過，留給益諾思的時間不多了。在CRO這條稍顯擁擠的賽道上，頭部企業(yè)已經(jīng)在一站式服務(wù)的基礎(chǔ)上走得更遠。而新藥研發(fā)是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，藥物發(fā)現(xiàn)、非臨床、臨床等每個階段的服務(wù)難度和技術(shù)壁壘，完全靠自建，顯然來不及。如何在訂單量收縮的周期里，建立起足夠的外包服務(wù)能力，從而不被同行淘汰，也是許多CRO的困擾。
歷史上，CRO行業(yè)經(jīng)歷周期波動后，往往會出現(xiàn)頻繁的并購，業(yè)務(wù)能力和客戶訂單相疊加，CRO龍頭企業(yè)就在這個過程中誕生。比較有代表性的并購包括WIL Research與Charles River、Aptiv Solutions與ICON、 Covance與LabCorp、Chiltern與LabCorp、Quintiles與IMS等之間的交易。最近一次比較大的CRO行業(yè)并購是在2021 年，ICON以120億美元并購PRA Health Science，Thermo完成對PPD的收購。隨著龍頭企業(yè)并購的完成，LabCorp與IQVIA穩(wěn)居全球CRO行業(yè)領(lǐng)先地位，Thermo與ICON緊隨其后，全球CRO通過并購與整合提升行業(yè)集中度，競爭格局逐漸清晰。
在國內(nèi)，頭部CRO同樣通過并購來拓展業(yè)務(wù)鏈條。比如，藥明津石的臨床研究及SMO服務(wù)，蘇州藥明康德新藥開發(fā)的藥物安全性評價業(yè)務(wù)均通過產(chǎn)業(yè)并購獲得，昭衍新藥也曾并購猴場來保障安評業(yè)務(wù)的實驗猴需求。眼下，大量CRO因為拿不到訂單而產(chǎn)能閑置，現(xiàn)金流吃緊，行業(yè)又悄然開始了新一輪洗牌。
對于益諾思和眾多艱難支撐的CRO而言，通過適當?shù)漠a(chǎn)品并購來強化競爭能力，保住優(yōu)勢訂單，甚至拿到新的訂單，或許是解當前之困的一個不錯的策略。而IPO募集的資金，如果為益諾思打開并購之門，無疑會給行業(yè)提供一些信心。