界面新聞?dòng)浾?| 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
8月29日，據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)，通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片申報(bào)上市，這是一款潛在的國產(chǎn)口服阿爾茨海默?。ˋD）新藥。
據(jù)通化金馬歷史公告，琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，主要用于治療輕、中度阿爾茨海默病。所謂“具有雙重膽堿酯酶抑制功能”，指可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。
8月29日開盤后，通化金馬迅速漲停，報(bào)14.54元/股，最新總市值140億元。
在藥物研發(fā)領(lǐng)域，由于對(duì)該疾病了解有限，此前出現(xiàn)過20年內(nèi)都沒有一款新藥上市的景象。因此，每每有藥企打出“阿爾茨海默病新藥”的名號(hào)，總能引發(fā)輿論和資本的高度關(guān)注。
在去年9月20日，通化金馬曾公告，企業(yè)在研阿爾茨海默癥新藥琥珀八氫氨吖啶片III期臨床試驗(yàn)揭盲。依據(jù)當(dāng)日公告，這一產(chǎn)品的III期臨床研究于2017年1月啟動(dòng)，于2021年8月全部完成入組。它是一項(xiàng)26周雙盲、雙模擬、隨機(jī)、安慰劑/陽性藥平行對(duì)照暨延至54周單臂、多中心III期臨床試驗(yàn)的研究。
當(dāng)時(shí)，多位神經(jīng)外科醫(yī)生在向界面新聞?dòng)浾呓忉寱r(shí)均提及，針對(duì)乙酰膽堿、丁酰膽堿的阿爾茲海默病藥物早有上市，例如卡巴拉汀等，因此該產(chǎn)品的創(chuàng)新性其實(shí)一般。另一方面，針對(duì)琥珀八氫氨吖啶片是否有效的問題，醫(yī)生們認(rèn)為，去年9月的公告在療效方面的說服力不強(qiáng)，例如，企業(yè)公告中僅提及有顯著差別，但缺乏具體的評(píng)定量表分?jǐn)?shù)變化情況，信息并不充分，更重要的是，無法判斷琥珀八氫氨吖啶片的療效能否優(yōu)于現(xiàn)行治療方案。
據(jù)目前，從全球范圍來看，阿爾茲海默病的治療藥物主要分為兩大類。一是，膽堿酯酶抑制劑（ChEI），二是，谷氨酸受體拮抗劑。其中，膽堿酯酶抑制劑是阿爾茲海默病治療的一線藥物。國際上最先投入臨床使用的藥物他克林在1993年獲批，但是由于其嚴(yán)重的肝毒性，于2012年從美國市場(chǎng)撤出。
后來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）相繼批準(zhǔn)了多奈哌齊（1996年，衛(wèi)材/輝瑞）、卡巴拉汀膠囊（2000年，諾華）和加蘭他敏（2001年，強(qiáng)生/武田），用于治療輕中度AD。2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華的利斯的明透皮貼劑上市；2013年，F(xiàn)DA再度批準(zhǔn)了利斯的明透皮貼劑15 cm2用于重度AD治療。2017年，利斯的明透皮貼劑（單日貼）在中國獲批。谷氨酸受體拮抗劑中，F(xiàn)DA于2003年批準(zhǔn)了美金剛（艾爾建/衛(wèi)材）。
截至目前，多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、利斯的明透皮貼劑、美金剛也都在國內(nèi)上市，且同時(shí)包含原研藥和仿制產(chǎn)品。多奈哌齊、美金剛還是最早期的集采產(chǎn)品。這其實(shí)意味著，通化金馬琥珀八氫氨吖啶片的競爭對(duì)手非常多，如果它的臨床效果不及同類產(chǎn)品，在上市后未必能獲得臨床放量。同時(shí)，即使琥珀八氫氨吖啶片是國內(nèi)自主研發(fā)的口服膽堿酯酶抑制劑，在價(jià)格上也未必能有價(jià)格優(yōu)勢(shì)。這些因素都會(huì)影響膽堿酯酶抑制劑后續(xù)的商業(yè)化能力。
業(yè)績方面，2024年上半年，通化金馬總營收為6.49億元，同比下降10.89%；歸母凈利潤1246.83萬元，同比增長15.7%；扣非凈利潤640.14萬元，同比下降16.96%。
另外，針對(duì)乙酰膽堿酯酶大類抑制劑治療阿爾茲海默病的療效問題，中國科學(xué)院上海藥物研究所科研與新藥推進(jìn)處在2018年9月底發(fā)文稱，乙酰膽堿酯酶抑制劑只能緩解早期病人的認(rèn)知障礙，無法阻止病情的進(jìn)展。
從疾病假說的角度看，促成乙酰膽堿酯酶抑制劑開發(fā)的膽堿能假說只是阿爾茨海默病假說中的一種，而（Aβ）級(jí)聯(lián)瀑布假說和Tau蛋白異常磷酸化假說也是主流假說中的兩大類。相對(duì)應(yīng)的，衛(wèi)材（Eisai）/渤?。˙iogen）的侖卡奈單抗（Lecanemab，Leqembi）、禮來（Lilly）的Donanemab（商品名：Kisunla）都是（Aβ）級(jí)聯(lián)瀑布假說的產(chǎn)物；禮來近期失敗的LY3372689則是Tau蛋白異常磷酸化假說的產(chǎn)物。
目前，禮來的Donanemab的新藥上市申請(qǐng)已于去年10月獲得中國國家藥監(jiān)局受理。同年11月，Donanemab擬被納入優(yōu)先審評(píng)。在今年1月，渤健（Biogen）/衛(wèi)材（Eisai）的Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：樂意保）已在國內(nèi)獲批。
據(jù)《健康時(shí)報(bào)》今年1月報(bào)道，侖卡奈單抗注射液（樂意保）定價(jià)為2508元/瓶，年治療費(fèi)用約為18萬元。這一藥物是全球近20年來首款獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥。
另在2021年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局還批準(zhǔn)了渤健的Aducanumab用于治療阿爾茨海默病。這一產(chǎn)品的獲批上市和商業(yè)化都隨之掀起巨大爭議。兩年半之后，也就是今年1月底，渤健宣布停止Aducanumab的開發(fā)和商業(yè)化。
國內(nèi)的阿爾茲海默癥領(lǐng)域，綠谷制藥的甘露特納膠囊已在2019年末獲得有條件獲批上市，它可用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。其他藥企之中，2023年10月底，綠葉制藥的利斯的明透皮貼劑（一周兩次）獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療輕、中度阿爾茨海默病的癥狀，該產(chǎn)品在國內(nèi)的商業(yè)化由綠葉制藥與長春高新旗下的金賽藥業(yè)合作開展。此外，京新藥業(yè)是重酒石酸卡巴拉汀膠囊的首仿企業(yè)，獲批時(shí)間是2018年。
另據(jù)銀河證券2023年研報(bào)，國內(nèi)已進(jìn)入臨床階段的阿爾茨海默病新藥共有34款，除了通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片，康緣藥業(yè)、先聲藥業(yè)、海正藥業(yè)、東陽光、恒瑞醫(yī)藥、新華制藥等公司的產(chǎn)品均在開發(fā)中。