文｜創(chuàng)瞰巴黎 Marianne Guenot
編輯｜Meister Xia
Martin Whyte
英國(guó)薩里大學(xué)代謝醫(yī)學(xué)副教授
導(dǎo)讀
近年來(lái)，司美格魯肽作為一種GLP-1類似物，因其顯著的減肥效果和對(duì)肥胖癥患者健康的多重益處，備受關(guān)注。肥胖的成因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)等多重因素。
雖然GLP-1藥物在短期內(nèi)展現(xiàn)了巨大的潛力，但其長(zhǎng)期效果、副作用和對(duì)不同患者的適應(yīng)性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。司美格魯肽等GLP-1藥物的長(zhǎng)期安全性和有效性是否能得到保障？面對(duì)可能的副作用和停藥后的體重反彈，患者和醫(yī)生應(yīng)該如何平衡藥物使用的利弊？
一覽：
- 肥胖癥患者約占全球人口的八分之一，新開(kāi)發(fā)的減肥藥物似乎為這一群體帶來(lái)了新希望。
- 司美格魯肽是腸道激素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物，能向大腦發(fā)送飽腹信號(hào)。
- 司美格魯肽看似安全有效，不過(guò)還需要更長(zhǎng)時(shí)間的檢驗(yàn)。
- 科學(xué)家尚不了解GLP-1藥物的確切作用機(jī)制。
- 解決肥胖泛濫成災(zāi)的問(wèn)題，不能光指望藥物，而是要著眼于導(dǎo)致肥胖的多重內(nèi)外在因素。
近日，“減肥神藥”司美格魯肽頻頻登上新聞報(bào)道，其治療肥胖癥優(yōu)越的試驗(yàn)結(jié)果和臨床效果奪人眼球。司美格魯肽是腸道激素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物。目前，肥胖癥患者大約占全球人口比例的八分之一，司美格魯肽的出世仿佛是一場(chǎng)“奇跡”。但肥胖癥這種復(fù)雜的疾病，真的能靠一款“神藥”解決嗎？
抗肥胖藥物能讓肥胖癥患者更健康——正確
胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑藥物對(duì)患者健康有明顯的益處。
丹麥制藥公司諾和諾德的二期臨床試驗(yàn)（STEP 2）顯示，每周服用2.4毫克司美格魯肽，68周可減輕約15%的體重。
GLP-1藥物除了能減輕體重，還明顯改善了患者的健康：降低了血壓和甘油三酯水平（血脂），糖化血紅蛋白值平均降低了1.4%。還能減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。與安慰劑相比，對(duì)于二型糖尿病患者，GLP-1 藥物可使主要心血管不良事件（心血管死亡、非致命心肌梗死、非致命中風(fēng)）的惡性結(jié)果發(fā)生概率降低12-14%。不過(guò)，雖然GLP-1減重效果顯著，對(duì)膽固醇的影響很小。
但是，GLP-1藥物具有嚴(yán)重的副作用，影響患者持續(xù)服藥的能力。
最先出現(xiàn)的是胃腸副作用。大約10%-20%的人會(huì)有惡心和嘔吐反應(yīng)，其中只有半數(shù)在一年后會(huì)感覺(jué)減輕。GLP-1藥物還會(huì)加速心跳，不過(guò)具體會(huì)因此造成哪些身體損害尚不清楚。
GLP-1藥物會(huì)增加膽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。人無(wú)論出于什么原因，只要體重快速下降，都容易得膽結(jié)石，即使是極低熱量飲食也會(huì)如此。此外，GLP-1藥物減去的重量有20%-40%是肌肉。如何防止肌肉流失，成為了當(dāng)前大量研究的重點(diǎn)。
迄今為止，不能確定GLP-1藥物的臨床效果利大于弊
盡管GLP-1藥物存在已久，但普及只是近幾年。要再過(guò)若干年，我們才會(huì)對(duì)其長(zhǎng)期安全性有更多的了解。
在動(dòng)物身上進(jìn)行的臨床研究表明，GLP-1藥物會(huì)使甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)略有增加，但目前暫無(wú)確鑿證據(jù)。對(duì)于有甲狀腺癌病史或家族史的患者，醫(yī)生開(kāi)GLP-1藥物最好要三思。
患者停用GLP-1藥物后的情況也值得關(guān)注。大約三分之二的人在停藥后體重會(huì)反彈。逐漸停藥在有些情況下有助于患者維持健康，但也有一些人可能需要長(zhǎng)期服藥。
我們已明確GLP-1藥物的機(jī)理——錯(cuò)誤
過(guò)去20年來(lái)，學(xué)界對(duì)人體維持體重機(jī)制的理解有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。
現(xiàn)在的觀念和過(guò)去大為不同，大家都知道肥胖的原因并非“好吃懶做”。體重變化的機(jī)制不在人類意志可控范圍之內(nèi)。就像呼吸一樣——人可以短暫屏住呼吸，但神經(jīng)系統(tǒng)遲早會(huì)逼著你吸氣。有些人可通過(guò)突擊節(jié)食大幅減重，但過(guò)一段時(shí)間，體重又會(huì)自動(dòng)恢復(fù)到先前水平。飲食研究屢次表明不管采用何種節(jié)食方式，大多數(shù)減肥者約一年后體重就會(huì)反彈。從多年的尺度來(lái)看，個(gè)體的體重變化微乎其微。
人體的體重維持機(jī)制基于以中腦和后腦區(qū)域?yàn)橹行牡膹?fù)雜神經(jīng)回路。這些區(qū)域負(fù)責(zé)綜合處理與能量平衡相關(guān)的信號(hào)，調(diào)節(jié)進(jìn)食和能量消耗。我們現(xiàn)在還知道，體重維持也與腸道信號(hào)密切相關(guān)。減肥手術(shù)（切胃手術(shù)）證明了這一點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后體重減輕，不是因?yàn)槭澄铩拔漳芰ο陆怠保鞘中g(shù)觸發(fā)了腸道激素（如GLP-1）的釋放。在這些激素的共同作用下，身體會(huì)提早發(fā)出飽腹感信號(hào)。
司美格魯肽作為一種GLP-1類似物，正是利用了腸道信號(hào)與體重的關(guān)系。它能更好地結(jié)合白蛋白并抵抗酶促降解，因此能在血液中停留更長(zhǎng)的時(shí)間。過(guò)去的類似藥物只能讓患者減重5%-8%。
將來(lái)可能會(huì)研發(fā)出針對(duì)肥胖癥的“雞尾酒療法”，多種藥物各司其職，模擬不同的生理信號(hào)，最終實(shí)現(xiàn)類似胃旁路手術(shù)的效果。
雖然我們知道司美格魯肽有效，但具體機(jī)理尚不明確
人的體重維持系統(tǒng)有許多“冗余”——如果一條信號(hào)渠道被阻斷，信號(hào)仍會(huì)通過(guò)其他路徑傳遞。因此，難以明確每個(gè)細(xì)分機(jī)制的確切作用，以及肥胖癥患者究竟哪些信號(hào)出了什么樣的問(wèn)題。
GLP-1可作用于大腦、胰腺、胃，但這幾項(xiàng)作用不分主次。對(duì)于肥胖癥患者，我們知道GLP-1會(huì)延遲胃排空，但是不清楚它與下丘腦信號(hào)相比有多大區(qū)別。此外，心臟、肺和腎臟組織中，也存在GLP-1受體。
另一種新晉的抗肥胖藥物替爾泊肽，是GLP-1和胃抑制多肽（GIP）受體的雙重激動(dòng)劑，也能反映出人體體重維持系統(tǒng)的復(fù)雜性。GIP本身是防止脂肪流失的，但與GLP-1結(jié)合時(shí)，卻有額外的減肥效果。在臨床試驗(yàn)中，患者每周服用10或15毫克替爾泊肽，約有一半人在72周內(nèi)減掉了約20%的體重。這有可能是因?yàn)镚IP使GLP-1具有更高的受體占有率，但具體原因尚不清楚。
GLP-1的所有效應(yīng)尚未一一探明
雖然GLP-1藥物的確能讓人減重、改善身體狀況，但仍有一些未知的效應(yīng)，比如抗炎作用等。
抗肥胖藥物將緩解肥胖癥泛濫的公共衛(wèi)生危機(jī)——錯(cuò)誤
的確有許多基因會(huì)導(dǎo)致肥胖，除了基因本身含有的遺傳信息之外，基因的表達(dá)（表觀遺傳學(xué)）也會(huì)影響一個(gè)人的體重。抗肥胖藥物有助于抵抗身體內(nèi)部導(dǎo)致體重反彈的生物信號(hào)。
但遺傳不是唯一因素，外在因素也會(huì)導(dǎo)致肥胖。
外在因素包括社會(huì)壓力、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、能否輕易獲得健康食品、環(huán)境污染等，其作用不可小覷。如今全世界各地的人都在逐漸從體力勞動(dòng)轉(zhuǎn)向辦公室工作，坐著不動(dòng)看電腦的時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，也會(huì)導(dǎo)致肥胖。
所以，不能指望GLP-1藥物解決所有的問(wèn)題。
過(guò)去三四十年來(lái)，人類的生活環(huán)境越來(lái)越“致肥”，需要舉全社會(huì)之力做出改變。如果所有超重者乃至重度肥胖癥患者都依賴所謂的“神藥”，那問(wèn)題的根本就永遠(yuǎn)得不到解決。