文｜動脈網(wǎng)

近日，據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，石藥集團附屬公司石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司（以下簡稱“石藥集團”）的CAR-T產(chǎn)品SYS6020細胞注射液獲批臨床，擬用于難治性活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE)。

此次獲批為石藥在細胞治療領域的重要成果。據(jù)悉，目前在全球范圍尚無CAR-T療法獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。SYS6020細胞注射液針對BCMA抗原，有望為SLE患者提供新的治療選擇，且成本較低。

特異性識別BCMA抗原，安全性、有效性良好

SYS6020為一款基于mRNA-LNP的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞注射液，也是全球首款獲批臨床試驗的基于mRNA-LNP的CAR-T細胞治療候選藥物。

該產(chǎn)品通過表達可特異性識別BCMA抗原的CAR，與成熟B淋巴細胞和漿細胞表面的BCMA結合，靶向殺傷免疫細胞，消除升高的自身抗體，從而達到治療目的，是SLE患者一種全新的、安全有效的潛在治療選擇。

與傳統(tǒng)的CAR-T產(chǎn)品相比，SYS6020具有細胞活率高、CAR陽性率高、無基因組整合引起的致瘤風險，以及細胞因子風暴（CRS）等副作用低的優(yōu)點。

臨床前研究顯示，該產(chǎn)品可顯著殺傷BCMA抗原陽性的骨髓瘤細胞，并具有良好的安全性。在成本方面，使用LNP轉染T細胞，可以降低使用慢病毒載體的高昂成本，減輕患者的負擔。

SYS6020也是石藥集團布局的首個細胞治療在研產(chǎn)品。在此前的今年6月底，SYS6020細胞注射液在中國首次獲批臨床，擬開發(fā)治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）。臨床前研究顯示，它可顯著殺傷BCMA抗原陽性的骨髓瘤細胞，并具有良好安全性和有效性。彼時，石藥集團公告指出，除了多發(fā)性骨髓瘤適應癥，SYS6020還潛在可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力等自身免疫性疾病。

此次SLE適應癥臨床試驗的獲批，是石藥集團在細胞治療領域布局的又一重要成果，為其他細胞治療產(chǎn)品，如體內(nèi)生成CAR-T的開發(fā)奠定了良好基礎。

傳統(tǒng)療法副作用強，CAR-T療法實現(xiàn)精準打擊

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是機體免疫系統(tǒng)攻擊自身組織導致的一種復雜的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，發(fā)病機制復雜。根據(jù)《中國狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13-70.41/10萬人，對應患者人數(shù)達到42.2萬至98.6萬人。

此病難以根治，需要長期服藥，但傳統(tǒng)治療方式易產(chǎn)生副作用。中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（CSTAR）的數(shù)據(jù)顯示，我國84.13%的SLE患者正在使用激素治療，其中部分患者用于維持治療的激素劑量偏大，不良反應也隨著劑量增加而增多。

生物制劑是近年來改變SLE治療理念的新興療法，通過干預免疫系統(tǒng)的信號傳導途徑，抑制異常的免疫反應，降低免疫系統(tǒng)對自身組織的攻擊，同時通過調節(jié)特定的免疫細胞，如T細胞和B細胞，以減少它們對身體組織的攻擊。生物制劑降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對激素的依賴，但目前全球獲批上市的僅有3款藥物，分別是貝利尤單抗，泰它西普和Anifrolumab。

近年來，CAR-T細胞療法在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中展現(xiàn)出了驚人的療效，為這片黑暗領域帶來了一線曙光。

相比傳統(tǒng)治療方式，CAR-T治療有著獨特的優(yōu)勢。首先，基于SLE的重要發(fā)病機制之一是B細胞的“叛變”，將自身組成成分識別為“外敵”，從而啟動免疫反應，產(chǎn)生針對自身組織的抗體，造成多器官損害。因此，清除體內(nèi)“叛變”的B細胞以及其產(chǎn)生的抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的一大方向。CAR-T通過將T細胞進行體外改造，帶上能特異性識別“叛變”B細胞的蛋白，而后將改造后的T細胞進行回輸，清除“叛變”的B細胞，可以實現(xiàn)精準攻擊。相較于傳統(tǒng)治療的無差別攻擊，CAR-T治療的精準攻擊是最大的優(yōu)勢。

其次，CAR-T治療重建后的B細胞分泌的抗體類型與治療前大不相同，這表明自身免疫B細胞的清除起到了更廣泛的免疫重塑作用。此外，生物制劑需要反復輸注，來實現(xiàn)相關信號通路的持續(xù)阻斷，而CAR-T治療只需要單次輸注就可以持續(xù)深度地清除靶向B細胞。這也是傳統(tǒng)治療以及生物制劑無法實現(xiàn)的。

不僅如此，紅斑狼瘡比B細胞腫瘤更容易成為CAR-T細胞治療的靶點，在B細胞腫瘤治療中，由于腫瘤抗原的異質性，需要制備裝配不同類型的CAR-T，靶向不同抗原，因此腫瘤CAR-T靶點的選擇是其應用過程中的重點和難點。

目前在SLE 治療中，臨床研究多數(shù)是設計成靶向CD19 CAR-T，通過結合基于T細胞的療法和治療前的淋巴耗盡方案，可以成功清除功能失調的B細胞并重建免疫系統(tǒng)，從而使SLE得到有效控制。

在劑量和副作用方面，細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）是CAR-T治療的常見副作用。由于SLE患者體內(nèi)靶向的B細胞數(shù)量明顯低于腫瘤患者，因而CAR-T療法所引發(fā)CRS的風險將更小。另一方面，較低的B細胞數(shù)量減少了需要輸注的CAR-T細胞數(shù)量，進而限制了不必要的CAR-T細胞毒性，減少免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征的發(fā)生。

因此，相較于腫瘤患者，由于靶向細胞的比例較小，SLE患者接受CAR-T治療將有著更好的安全性。但仍需要更大樣本的研究和更長時間的隨訪來證實其長期的安全性。

國內(nèi)外多家藥企布局，管線多處于臨床早期

CAR-T療法為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新的方向，但CAR-T療法遲遲未走向SLE治療的臨床應用？究其原因，CAR-T療法對于患者的長期療效和安全性還需要進一步研究，該療法的可行性也還需進一步驗證。

目前，CAR-T治療僅限于小樣本的臨床研究，要真正實現(xiàn)臨床應用，需要更大樣本的臨床研究證實CAR-T治療的有效性和安全性。同時，雖然在理論上CAR-T治療會精準清除B細胞，并重建B細胞的功能，能有效控制SLE的活動，但是其長期有效性尚無相關數(shù)據(jù)。

另外，雖然目前的小樣本臨床研究證實CAR-T細胞治療自身免疫性疾病的總體安全性非常好，部分患者僅表現(xiàn)為輕度細胞因子釋放綜合征（CRS），但長期的安全性需要更長時間的隨訪和證實。經(jīng)過CAR-T治療的SLE患者在長期隨訪中是否會增加相關腫瘤和感染發(fā)生的風險？總體的預期壽命是否能夠延長？這些都尚未可知。

目前，國內(nèi)外多家細胞治療公司均已積極布局CAR-T藥物用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病的研發(fā)管線，包括藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、亙喜生物的CD19/BCMA 雙靶CAR-T等。

國內(nèi)外在布局治療SLE等自免疾病的CAR-T研發(fā)管線情況（不完全統(tǒng)計）

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球7款在研的治療SLE適應癥的CAR-T藥物管線中，有3款已經(jīng)進入臨床試驗階段，進度較快的為Cabaletta Bio的CABA-201，正在開展SLE臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，并獲得FDA授予的快速通道資格。

其中，中國正在開發(fā)治療SLE的CAR-T產(chǎn)品管線已有不少，但絕大多數(shù)尚處于由研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，邁入注冊性臨床開發(fā)階段的管線數(shù)量仍然屈指可數(shù)。

未來，CAR-T治療紅斑狼瘡是否能夠成功，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)說話，期待這些臨床試驗取得好的結果，推動CAR-T成為SLE患者更安全、更有效、真正臨床可用的療法。