文｜動脈網(wǎng)
就在被歐洲藥品管理局拒絕上市申請后一周，衛(wèi)材在財報中表達了對阿爾茲海默病新藥侖卡奈單抗的堅定看好。衛(wèi)材預計整個2024財年，侖卡奈單抗的全球銷售額將達到3.7億美元，而在2023財年，這一數(shù)據(jù)僅為1000萬美元。這份自信，無疑給行業(yè)帶來一點信心。
無論最終商業(yè)價值幾何，侖卡奈單抗在阿爾茲海默病的全球治療歷史上，都是劃時代的存在。它為人類關(guān)于阿爾茲海默病最主流的猜想提供了一個頗為可行的解題思路，驗證了開發(fā)阿爾茲海默病特效藥的可能性，讓更多新藥構(gòu)想的落地變得更容易。
而在中國，侖卡奈單抗正在成為一款爆火的藥物，一盒難求。
侖卡奈單抗的拐點
作為全球第二款用于治療阿爾茲海默病的靶向藥，侖卡奈單抗（Lecanemab）從研發(fā)到上市，都備受矚目。然而，面市的第一年，這款明星藥只拿下了1000萬美元的銷售額。在一個目標患者數(shù)量百萬級，年度用藥費用高達2.65萬美元的市場上，這個銷售數(shù)字頗顯尷尬。
侖卡奈單抗是一種人源化單克隆抗體，最早由Bioarctic AB發(fā)明，而后轉(zhuǎn)讓權(quán)益給渤健和衛(wèi)材兩大神經(jīng)疾病用藥巨頭共同開發(fā)，是已經(jīng)退市的阿杜卡尼單抗的升級版。
自2023年初獲批上市以來，侖卡奈單抗火速進入全球多個市場。2023年1月，F(xiàn)DA在加速審批途徑下批準了侖卡奈單抗治療AD的上市申請，適用于輕度認知障礙或輕度癡呆階段且在病理學上確認存在Aβ的AD患者。同年7月，加速批準轉(zhuǎn)為完全批準，侖卡奈單抗成為全球首款獲批用于治療阿爾茲海默病的新藥。2023年9月，日本厚生勞動省批準侖卡奈單抗在日本使用。2024年1月5日，侖卡奈單抗注射液在國內(nèi)獲批上市，商品名樂意保。
不同于傳統(tǒng)的對癥治療藥物，侖卡奈單抗的邏輯是靶向阿爾茲海默病的源頭，改變疾病本身的進程。理論上，侖卡奈單抗通過與阿爾茨海默病患者大腦中異常堆積的物質(zhì)——β淀粉樣蛋白（Aβ蛋白）寡聚體結(jié)合，清除Aβ蛋白，從而能夠改變病理狀態(tài)，緩解疾病進展。
根據(jù)一項發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的治療早期阿爾茨海默病的III期臨床試驗研究數(shù)據(jù)，在入組的近2000名受試者中，侖卡奈單抗使早期阿爾茨海默病患者的認知和功能下降速度減緩27%，治療的所有關(guān)鍵次要終點也顯示出統(tǒng)計學差異。接受侖卡奈單抗治療18個月后，通過PET掃描以及相關(guān)量表測量，早期阿爾茨海默病受試者的大腦中淀粉樣蛋白水平積累減少，具備顯著統(tǒng)計差異。此外，有研究顯示，侖卡奈單抗還能減少tau蛋白的積累。后者是神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要組分，正是由于神經(jīng)纖維纏結(jié)，讓患者出現(xiàn)了認知缺陷的表現(xiàn)。
時間剛剛進入2024年，侖卡奈單抗的銷售就出現(xiàn)拐點。根據(jù)渤健財報，2024年第一季度，侖卡奈單抗在全球銷售額1900萬美元。自2023年底以來，接受治療的AD患者增長近2.5倍，3月份新患者顯著增加，占目前累計患者的20%以上。
此前，衛(wèi)材曾表示，會在 2024 財年第一季度將其神經(jīng)病學客戶專家隊伍大幅增加 30% 左右。由于用藥前和期間的復雜診斷需求，極大提高了患者使用侖卡奈單抗的門檻，衛(wèi)材也在嘗試找出更簡單的診斷工具。2024年初，衛(wèi)材斥資1500萬美元追投AD血液檢測開發(fā)商 C2N Diagnostics 的投資。C2N 的 Precivity 血液檢測旨在找出通過大腦斑塊進入血液的 tau 和 β 淀粉樣蛋白。C2N 已證明其方法可與昂貴的腦成像掃描和不舒服的脊柱穿刺活檢程序相媲美。
8月初，衛(wèi)材公布了2024財年Q1財報，2024年4月至6月間，三款重磅產(chǎn)品Lenvima、侖卡奈單抗、Dayvigo共計收入1019億日元，約合6.95億美元，同比增長27%。其中，侖卡奈單抗銷售額為63億日元，約合4300萬美元，包括美國市場收入46億日元，約合3100萬美元，占比73%；日本市場收入15億日元，約合1000萬美元，中國地區(qū)收入2億日元，約合100萬美元。
此外，在持續(xù)的上市后研究中，侖卡奈單抗造成副作用的影響，被證明并沒有預期的嚴重和廣泛。而此前，臨床上關(guān)于腦水腫、腦出血等副作用的擔憂，正是懸在侖卡奈單抗頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍。
7月末，侖卡奈單抗的最新III期Clarity AD研究結(jié)果在阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上公布，數(shù)據(jù)顯示，對比安慰劑，侖卡奈單抗治療3年的患者臨床癡呆評定量表（CDR-SB）評分減少了0.95，顯示出對早期 AD 患者的持續(xù)臨床獲益。在無tau蛋白或低tau蛋白水平的早期AD患者中，經(jīng)三年侖卡奈單抗治療，51%（21/41）患者的CDR-SB評分顯示出較基線水平的改善。
在核心研究和OLE的三年治療中，與阿爾茨海默病神經(jīng)影像學倡議（ADNI）組類似患者數(shù)據(jù)相較，侖卡奈單抗將基于CDR-SB的認知衰退幅度平均減少了0.95分。持續(xù)三年使用侖卡奈單抗治療未觀察到新的安全問題。大多數(shù)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）發(fā)生在治療的首六個月。六個月后，ARIA的發(fā)生率較低，與安慰劑組相似。
正是在市場和產(chǎn)品的一片向好中，衛(wèi)材重新建立了對侖卡奈單抗相當樂觀的預期。預計2024財年全年，侖卡奈單抗將創(chuàng)造565億日元的全球收入，約合3.7億美元。到2026年、2030年、2032年，侖卡奈單抗的全球收入將相繼達到2900 億日元（約合近 20 億美元）、1 萬億日元（約合68億美元）和1.3 萬億日元（約合88億美元）。
從新藥死亡谷里爬出的侖卡奈單抗，似乎終于在市場上立住腳。
全球第二大市場的潛力正在爆發(fā)
同樣面臨人口老齡化壓力的中國，被衛(wèi)材作為侖卡奈單抗未來的全球第二大市場。
2024年6月末，侖卡奈單抗相繼在上海、北京等地，開出首批處方。目前，侖卡奈單抗尚未納入醫(yī)保，按單瓶售價2508元計算，患者每年治療費約18萬元，沒有明確的停藥時間。
在國內(nèi)，侖卡奈單抗正式獲批之前，曾通過在博鰲樂城先行先試落地，有89例患者接受了治療，也積累了一定的有效性、安全性數(shù)據(jù)。據(jù)參與先行先試治療的臨床專家介紹，有幾例已經(jīng)完成6個月治療，檢查結(jié)果顯示Aβ蛋白出現(xiàn)了顯著的減低。人們最關(guān)注的認知方面，據(jù)患者家屬和本人反饋，用藥后不容易迷路，情緒也穩(wěn)定很多。此外，整個藥物使用過程中，沒有一例出現(xiàn)惡性不良事件，臨床監(jiān)察僅發(fā)現(xiàn)了幾例無癥狀的腦水腫、腦微出血的情況出現(xiàn)。換言之，侖卡奈單抗為國內(nèi)阿爾茲海默病患者提供了現(xiàn)有條件下，可能是最好的治療方案。
實際上，國內(nèi)阿爾茲海默病患者群體對侖卡奈單抗的接受程度或許比預想更高。在侖卡奈單抗國內(nèi)上市前，就有患者家屬嘗試跨境用藥。此前有媒體報道，上海冬雷腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生曾表示，有時一下午就能接到很多位患者的用藥咨詢。該媒體在報道中指出，在一些阿爾茲海默病病友群中，關(guān)于侖卡奈單抗的討論持續(xù)不斷，人們非常關(guān)心有誰用藥了、在哪里用、效果如何，他們迫切地為家人和自己尋找新的希望。
而供給側(cè)，衛(wèi)材更是提前就做了布局。國內(nèi)上市之初，衛(wèi)材重點在院外渠道布局侖卡奈單抗，除了近年來大火的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療平臺外，衛(wèi)材還將觸角伸向創(chuàng)新型商業(yè)健康險、民營體檢機構(gòu)等有可能觸達阿爾茲海默病患者的維度。
衛(wèi)材的商業(yè)化布局，從阿爾茲海默病的早篩早診入手，與京東健康合作設(shè)立的京頤衛(wèi)享，上線了銀發(fā)通平臺，鏈接各地的阿爾茲海默病專家、Aβ檢測點以及輸液中心，并提供在線隨訪咨詢開展用藥管理和MRI檢測，形成記憶地圖，提供垂直的一站式信息和服務。
此外，衛(wèi)材還通過鎂信、愛康國賓等線上線下的醫(yī)療服務平臺，打通侖卡奈單抗的預約渠道和注射流程。2024年2月，鎂信健康與衛(wèi)材中國推出腦安康記憶守護計劃，打通阿爾茲海默病早篩、醫(yī)、藥、險一站式醫(yī)療服務體系。在接到用戶需求的12小時內(nèi)，鎂信云藥在第一時間以全程冷鏈的方式將藥品送達到用戶手中。7月1日，由鎂信云藥服務的用戶在南京某醫(yī)院。愛康國賓也推出了阿爾茲海默病深度篩查通道，可以鏈接侖卡奈單抗的注射。
有媒體報道，由于首批侖卡奈單抗配額緊張，需求大，多數(shù)藥店無現(xiàn)貨，患者在預約后需要等待2-3工作日調(diào)貨。
在衛(wèi)材的2024財年Q1財報中，中國市場的貢獻已經(jīng)被提及，在正式進入終端渠道前，就為侖卡奈單抗創(chuàng)造了100萬美元的銷售額。衛(wèi)材預計，隨著人口老齡化的加劇，到2032財年，中國即可能成為僅次于美國的第二大市場。具體而言，到 2026 財年，全球預計將有約 39.8萬人有資格接受侖卡奈單抗治療。隨著診斷的加速和侖卡奈單抗治療途徑的簡化，到 2032 財年，這一數(shù)字將激增至 332 萬。而其中中國患者的比例將從6%激增到28%。衛(wèi)材預計2026財年中國的銷售貢獻為4%，到2032財年達到13%，銷售額分別約合人民幣5億元和82億元。
侖卡奈單抗距離成為神藥有多遠？
一個繞不開的事實是，侖卡奈單抗眼下還不具備全面爆發(fā)的價值。在一定程度上，市場熱度走在了產(chǎn)品本身的性能之前。
一方面，侖卡奈單抗很挑患者。此前有專家表示，在所有阿爾茲海默病患者中，有專家表示，僅10%的人能從侖卡奈單抗中獲益。
具體而言，除了明確只能用于早期的阿爾茲海默病患者外，臨床上還有三類人群是不建議使用侖卡奈單抗的，即正在使用抗凝藥物的人群，有明顯腦出血、腦腫脹、動脈瘤、血管畸形或腦腫瘤人群，和患有無法控制的出血障礙性疾病的人群。
挑選患者的過程，無疑提高了侖卡奈單抗的應用門檻。在接受侖卡奈單抗治療前，患者需要接受大量檢查。首先，醫(yī)生要進行診斷評估，以確診患者的認知障礙是由阿爾茨海默病引起的，而非其它疾病。一般可由家庭醫(yī)生、老年?？漆t(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生或精神科醫(yī)生進行評估。其次，需要提取生物學證據(jù)，來確認患者大腦中是否存在需要被清除的淀粉樣蛋白。一般可以通過脊椎穿刺或大腦磁共振MRI檢查來實現(xiàn)。此外，往往還需要借助必要的基因檢查排除腦出血與腦腫脹風險：例如攜帶一個或兩個名為APOE4基因的患者，其腦出血和腦腫脹的風險更高。
另一方面，在侖卡奈單抗用藥過程中，患者需要定期接受復雜的頭部影像學檢查。由于前面提到的腦水腫、腦出血等副作用，患者的整個用藥過程都處于嚴密監(jiān)控中。
根據(jù)此前的臨床試驗數(shù)據(jù)，接受侖卡奈單抗治療的患者中有近13%會出現(xiàn)腦腫脹，而未接受治療的患者中這一比例約為2%；接受侖卡奈單抗治療的患者中約有17%出現(xiàn)腦出血，而未接受治療的患者中這一比例為9%。根據(jù)FDA指南，患者還需要在第5次、第7次和第14次靜脈輸液之前進行腦MRI檢查，以便醫(yī)生能夠監(jiān)測是否發(fā)生了腦腫脹或腦出血跡象。此外，醫(yī)生與護士還會監(jiān)測靜脈輸液過程中可能發(fā)生的輸液反應，比如呼吸困難和低血壓等。
從某種意義上講，進入穩(wěn)定的商業(yè)化周期后，用藥相關(guān)的檢驗檢測、醫(yī)療服務等配套設(shè)施，將是侖卡奈單抗銷售額增長的關(guān)鍵制約力量。
當然，使用侖卡奈單抗治療阿爾茲海默病，最大的問題還在于藥物的有效性。侖卡奈單抗建立在人類解釋阿爾茲海默病的其中一個假設(shè)上，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，是阿爾茲海默病研究的顯學，但并沒有完全得到證實。過往的試驗研究顯示，即使清除了腦Aβ，已形成的腦神經(jīng)損害也無法修復，無法控制疾病繼續(xù)進展。換言之，現(xiàn)階段，AD發(fā)病機制仍不完全明確，任何改變都有可能發(fā)生。
或許在達成衛(wèi)材的預期前，侖卡奈單抗就可能被更新的藥物取代。但新藥開發(fā)最底層的價值，并不僅僅在于創(chuàng)造出重磅炸彈藥物。更重要的是，有患者真正獲益，有更多新藥開發(fā)者被激勵著投身這個曾經(jīng)的新藥死亡谷，去找到更優(yōu)的解決方案。