文|氨基觀察
上世紀(jì)80年代，一種不知名的病毒在美國(guó)傳播開(kāi)來(lái)。被這種病毒感染的患者，免疫系統(tǒng)潰不成軍，出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)性感染，最后死亡。
罪惡之源的發(fā)現(xiàn)是在1983年，來(lái)自美國(guó)、法國(guó)的兩位學(xué)者分別獨(dú)立分離出艾滋病的病原體HIV。
這種邪惡的病毒會(huì)進(jìn)攻人體免疫系統(tǒng)的總指揮官CD4免疫細(xì)胞。只是俘虜還不夠，HIV還會(huì)利用CD4細(xì)胞做自己的老巢，繁衍出無(wú)數(shù)病毒。
最終導(dǎo)致能夠發(fā)揮作用的CD4越來(lái)越少，免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，各種常見(jiàn)細(xì)菌、病毒感染都變成了致命傷害，比如白色念球菌感染，往往一場(chǎng)小感冒也能導(dǎo)致艾滋病人因免疫系統(tǒng)缺陷而致死。
雖然醫(yī)學(xué)界對(duì)于HIV已經(jīng)有足夠的認(rèn)識(shí)，但目前關(guān)于HIV的防治仍具有較大挑戰(zhàn)：疫苗一直沒(méi)能面世，藥物仍不能治愈HIV。
當(dāng)然，這并不意味著，醫(yī)學(xué)界沒(méi)有在努力。日前，吉利德抗病毒藥物lenacapavir開(kāi)展的PURPOSE 1試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，給預(yù)防帶來(lái)了新的曙光：
該臨床結(jié)果顯示，在頭對(duì)頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實(shí)現(xiàn)了0感染。
這意味著，lenacapavir有望成為預(yù)防最持久的藥物，憑借依從性?xún)?yōu)勢(shì)能夠給HIV預(yù)防帶來(lái)重大改變。
雖然PURPOSE1的試驗(yàn)結(jié)果是偶然還是必然，還有待吉利德跟蹤更多研究去論證，但是這并不妨礙我們見(jiàn)證，HIV防治持續(xù)向前。
01 有限手段的挑戰(zhàn)
30多年來(lái)，口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一直是艾滋病毒治療的基石，其不斷提高的安全性和有效性直，接扭轉(zhuǎn)了艾滋病毒流行最初的悲慘進(jìn)程。
就目前而言，不管是暴露前的“預(yù)防”，還是暴露后的“阻斷”，都有了明確的指南。
例如，對(duì)于HIV陰性個(gè)體，推薦的暴露后預(yù)防方案，包括在HIV暴露后72小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用兩種或三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的28天療程，可以明確減少艾滋病毒感染的概率。
不過(guò)，依從性是暴露后預(yù)防的極大挑戰(zhàn)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，截至2022年底，健康患者暴露后預(yù)防的總體依從率僅為58.4%，較2014年增加了1.8%。
也就是說(shuō)，雖然大部分個(gè)體在暴露后會(huì)想到阻斷療法，但真正堅(jiān)持到療程結(jié)束的個(gè)體不到6成。
這樣的情況下，在暴露前持續(xù)用藥，更是不大現(xiàn)實(shí)。這無(wú)疑給艾滋病的防治工作帶來(lái)了挑戰(zhàn)。
而之所以存在這一問(wèn)題，核心在于治療方案需要每日用藥，一方面繁瑣會(huì)造成忘記用藥，導(dǎo)致阻斷中止；另一方面則是因?yàn)轭l繁給藥帶來(lái)的副作用問(wèn)題導(dǎo)致停藥。
綜合因素導(dǎo)致，市場(chǎng)對(duì)于更長(zhǎng)效的HIV藥物有著極為迫切的需求。對(duì)此，藥企也展開(kāi)了持續(xù)的攻堅(jiān)，艾滋病治療藥物進(jìn)入了按月給藥的頻次。
例如，葛蘭素史克的抗病毒藥物Cabenuva，能夠做到每?jī)蓚€(gè)月給藥一次。作為全球首個(gè)艾滋長(zhǎng)效注射療法，Cabenuva的推出也受到了市場(chǎng)的關(guān)注。
2023年第四季度，Cabenuva 銷(xiāo)售額為2.23億英鎊，同比增長(zhǎng) 73%?；谒幬镤N(xiāo)售的強(qiáng)勁表現(xiàn)，葛蘭素史克在去年9月份，將其到2026年的HIV銷(xiāo)售預(yù)測(cè)從之前的64億英鎊上調(diào)至70億英鎊。
如今，吉利德的闖入可能改變葛蘭素史克的預(yù)期。
02 潛在的顛覆者
為了提高患者的依從性，吉利德開(kāi)發(fā)了靶向HIV衣殼蛋白的長(zhǎng)效小分子lenacapavir。
對(duì)于小分子藥物來(lái)說(shuō)，如果沒(méi)有顯著的化學(xué)修飾，如高度親脂性前藥，就很難實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效給藥。lenacapavir的分子結(jié)構(gòu)方面也令人驚嘆，分子量為968.28，含有10個(gè)氟原子，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。
這種改造，已經(jīng)解決了開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效HIV療法的一大難點(diǎn)，避免藥物被肝臟清除。也就是說(shuō)，lenacapavir擁有很長(zhǎng)的半衰期，口服給藥后的中位半衰期為10至12天，皮下注射給藥后為8至12周。
在2/3期臨床試驗(yàn)CAPELLA中，對(duì)于對(duì)多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后，仍能將HIV病毒水平維持在無(wú)法檢測(cè)到的水平。也就是說(shuō)，達(dá)到了只需6個(gè)月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。
2022年8月，lenacapavir在歐盟首次獲批，可用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于患有多重耐藥HIV感染的成人患者；2023年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市。
在今年的機(jī)會(huì)性感染大會(huì)上，吉利德和默沙東宣布了長(zhǎng)效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果。在24周時(shí)，該組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷貝/毫升）。
因此，研究者認(rèn)為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。
而日前PURPOSE1試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)的公布，則預(yù)示著lenacapavir具有改變“預(yù)防指南”的潛力。
PURPOSE 1試驗(yàn)，在南非和烏干達(dá)招募了5300多名女性，治療組為一年注射2次lenacapavir，對(duì)照組為每日口服PrEP藥物Descovy或Truvada。
最終結(jié)果顯示，在lenacapavir組的2000多名女性中，在試驗(yàn)期間沒(méi)有發(fā)生感染，而Descovy組的發(fā)病率為每100人年2.02例，Truvada組為1.69例。
也就是說(shuō)，每年2針的情況下，lenacapavir能夠?qū)崿F(xiàn)艾滋病0感染，這也是其受到市場(chǎng)關(guān)注的原因。
當(dāng)然，上述PURPOSE 1的臨床結(jié)果是不是絕對(duì)靠譜，還需要吉利德繼續(xù)證明。FDA批準(zhǔn)之前，吉利德還需要復(fù)現(xiàn)此次的3期結(jié)果，因?yàn)榧麓饲皼](méi)有進(jìn)行中期研究，仍存在不確定性。
對(duì)此，吉利德的策略是，等待PURPOSE 2試驗(yàn)數(shù)據(jù)的讀出做進(jìn)一步驗(yàn)證。PURPOSE 2試驗(yàn)主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國(guó)和美國(guó)的男性行為者、跨性別男性和女性中評(píng)估PrEP的長(zhǎng)效藥物。
該研究的結(jié)果預(yù)計(jì)將2024年底或2025年初公布。吉利德的計(jì)劃是將兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)，以尋求FDA的批準(zhǔn)。
屆時(shí)，lenacapavir是否能夠繼續(xù)其100%的預(yù)防效果，也將最終揭曉。
03 能否成為關(guān)鍵一躍？
如果lenacapavir能夠繼續(xù)證明自己，無(wú)疑將成為艾滋病預(yù)防的關(guān)鍵一躍。
在預(yù)防領(lǐng)域，市場(chǎng)最開(kāi)始期待的是疫苗。
1984年，時(shí)任美國(guó)衛(wèi)生部長(zhǎng)瑪格理特·?？死赵谝粓?chǎng)新聞發(fā)布會(huì)上宣布，HIV是導(dǎo)致艾滋病的元兇，并樂(lè)觀預(yù)測(cè)疫苗在兩年內(nèi)就能面世。
然而，在此后近40年間，從一開(kāi)始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學(xué)家嘗試了多種路線，以及不同路線結(jié)合的“聯(lián)合疫苗”，幾千億的研發(fā)費(fèi)用、近百款疫苗，皆未能取得成功。
沒(méi)辦法，HIV太過(guò)原始、簡(jiǎn)單，以至于它有近乎無(wú)限的變異可能，這也導(dǎo)致了疫苗入局者需要面對(duì)重重挑戰(zhàn)。
去年1月份，在大型3期臨床失利之后，強(qiáng)生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門(mén)的運(yùn)作。在全球HIV疫苗攻堅(jiān)戰(zhàn)中，又一位強(qiáng)力選手接近退出。這似乎也在告訴市場(chǎng)，入局HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域一定要慎重。
而抗病毒藥物雖然能夠起到預(yù)防的效果，但正如上文所說(shuō)，依從性是極大的挑戰(zhàn)。在依從性問(wèn)題難以解決的前提下，艾滋病的預(yù)防仍會(huì)存在較大的盲區(qū)。
而如今，lenacapavir在1年2針的前提下，極大提高患者依從性的同時(shí)，還實(shí)現(xiàn)100%的預(yù)防效果，這無(wú)疑使其能夠?qū)崿F(xiàn)疫苗功能的部分替代。雖然小分子藥物無(wú)可避免會(huì)出現(xiàn)耐藥性問(wèn)題，但其仍然提供了一個(gè)新選擇。
事實(shí)上，市場(chǎng)已經(jīng)對(duì)lenacapavir充滿了期待。海外分析師認(rèn)為，如果PURPOSE 2臨床成功，lenacapavir在HIV預(yù)防和治療方面的全球峰值銷(xiāo)售額將達(dá)到30億美元—40億美元。而隨著最新臨床數(shù)據(jù)公布之后，吉利德股價(jià)也是應(yīng)聲大漲8.46%。
顯然，盡管在ADC等領(lǐng)域接連受挫，但吉利德在抗病毒感染領(lǐng)域的積累，仍不可小覷。
如果lenacapavir能夠兌現(xiàn)預(yù)期，無(wú)疑也會(huì)激勵(lì)更多的選手加入HIV防治的攻堅(jiān)，持續(xù)推動(dòng)防治手段的迭代，最終距離攻克HIV越來(lái)越近。