界面新聞記者 | 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

5月24日，港股康方生物在早盤急速跳水，股價一度重挫超44%%，股價最低跌至26.45港元/股，創(chuàng)下近一年多來的最低價。同時，該公司的全日成交額達39.92億。截至5月24日收盤，康方生物報收37.05港元/股，跌22.89%，最新總市值321億。

康方生物無疑是今日最受關注的創(chuàng)新藥企。這是一家2020年4月在港股上市的生物制藥公司，標簽為“雙抗龍頭”。公司今日出現(xiàn)的股市異動就和它新獲批的雙抗產品——依沃西單抗注射液在中國的臨床數(shù)據(jù)相關。

同在5月24日，國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，康方生物PD-1/VEGF雙特異性抗體新藥——依沃西單抗注射液（商品名：依達方，文中也簡稱為“依沃西單抗”）正式獲批上市，適應癥顯示為：聯(lián)合化療治療經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進展的EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（nsq-NSCLC）。

這是康方生物獲批的第三款產品。截至目前，該公司已有三款商業(yè)化產品——派安普利、卡度尼利、依沃西。

康方生物官網(wǎng)顯示，依沃西單抗獲得國家藥監(jiān)局批準上市，是基于一項在中國開展的隨機、雙盲、多中心III期臨床研究（指AK112-301/HARMONi-A）。該研究的期中分析結果將在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）以口頭報告的形式發(fā)表。

當然，也正是這一項臨床研究中出現(xiàn)的mPFS為7.06個月（mPFS指中位無進展生存期）引起了今日的軒然大波。

5月24日中午，康方生物緊急召開近況交流會，康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜出面回應此事。在會議開場，夏瑜表示，“今天的場景的確把我也嚇了一跳，因為本來覺得一切都是好消息?！?/p>

臨床數(shù)據(jù)引發(fā)股價崩盤？

這場風波要從美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的一個數(shù)據(jù)說起。

大洋彼岸，2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會摘要在今日正式公布。前述會議是全球最大的腫瘤治療領域國際會議之一，也是創(chuàng)新藥企業(yè)分享自家產品臨床研究成果的重要場合。

作為參會方，康方生物在會議上披露了雙抗產品PD1/VEGF EGFR+肺癌數(shù)據(jù)。EGFR+肺癌是肺癌的一種，是指表皮生長因子受體為陽性的癌癥，由它突變引起的非鱗狀非小細胞肺癌（nsq-NSCLC）也是肺癌的主要類型之一。

在腫瘤治療領域，PD-1和VEGF都是泛癌種表達的致癌因子，也因此，它們是諸多創(chuàng)新藥在試圖供圖攻克的靶點，而PD-1/VEGF指的是同時靶向PD-1和VEGF的藥品。

具體到康方生物的管線，PD-1/VEGF即為依沃西單抗注射液（Ivonescimab），該項目簡稱為AK112。

在這次的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，康方生物披露了AK112的部分臨床數(shù)據(jù)（指AK112-301/HARMONi-A），其中mPFS為7.06個月。mPFS其實是藥品臨床研究中的常見指標，它是無進展生存期的中位數(shù)。

每當一款新藥披露其臨床數(shù)據(jù)，總避免不了被橫向比較，在今日，這一比較的對象為信達生物的信迪利單抗。準確的說，是信迪利單抗在聯(lián)合貝伐珠單抗化療的治療方案。

在公開披露過的藥品數(shù)據(jù)中，信達生物的信迪利單抗在聯(lián)合貝伐珠單抗化療的治療方案中，其mPFS數(shù)據(jù)為7.2個月，高于康方生物的產品數(shù)據(jù)。據(jù)此，質疑者認為，康方生物的依沃西單抗競爭力堪憂。

隨后，在二級市場上出現(xiàn)了康方生物今日的股價大跌，即使這一產品在同日就依靠這一數(shù)據(jù)被中國國家藥監(jiān)局批準上市。

回應一：橫向對比不科學

在今日中午的近況交流會中，康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜在開場時刻就表達了她的驚訝。

而她的同事——康方生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學家李白勇博士更是表示，“沒有人去看PFS的絕對值，看的就是HR。HR0.46是一個極為優(yōu)秀的結果，這就結束了，就這么簡單的一件事，（沒想到）在股市中還會出現(xiàn)這樣的一些事情。”

5月24日，康方生物向界面新聞回應稱，臨床研究結果的對比，不能基于不同研究基線情況，跨研究進行簡單的絕對值對比，這是不科學的。

同一時間，康方生物還提出，企業(yè)在ASCO披露的依沃西AK112-301研究中的無進展生存期（PFS）對應的HR達0.46，數(shù)據(jù)結果優(yōu)異，這是評估臨床研究結果的核心數(shù)據(jù)；目前，AK112-301對應的適應癥，在5月24日已經(jīng)獲得國家藥監(jiān)局的批準上市；按主辦方規(guī)劃，這一數(shù)據(jù)結果已被2024 ASCO大會接受為口頭報告，將在6月1日向全球發(fā)表。

所謂“HR”是獲益風險比，它展示地是隨機對照試驗中患者的獲益情況。在5月24日的交流會上，該公司表示，“我們HR的值是0.46，同行是0.84”，這一差異體現(xiàn)了公司產品的競爭力。

當前，被牽扯進這一事件的信達生物“mPFS為7.2個月”這項數(shù)據(jù)來源于一項名為ORIENT-31的試驗。

據(jù)信達生物公眾號，ORIENT-31研究是全球首個針對EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）人群的隨機對照、雙盲、多中心的III期研究，探索的是PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗及化療治療這一特定人群的臨床療效和安全性。

試驗方案中，以培美曲塞+順鉑標準治療作為對照組（C組），研究組包括信迪利單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑組（A組）和信迪利單抗+培美曲塞+順鉑組（B組）。其中，A、B、C三組的mPFS分別為7.2個月、5.5個月和4.3個月。

同時，信達生物公眾號還顯示，ORIENT-31招募的患者要求為：一、二代EGFR TKI治療進展且T790M陰性受試者，一、二代EGFR TKI治療進展后T790M陽性且接受三代EGFR TKI治療進展受試者，以及一線接受三代TKI治療進展受試者。并且，這些招募的患者是是隨機歸入了前述三個對照組中。

簡單理解就是，ORIENT-31這項試驗研究的是信迪利單抗“四藥聯(lián)合”后，與標準化療相比，能否降低疾病進展風險。同時，它的受試者其原始的治療歷程混雜了一、二、三代EGFR TKI治療。

這就和康方生物AK112-301/HARMONi-A的情況存在一些差異。這些差異都共同促成了康方生物管理的驚訝情緒。

康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜在5月24日的投資者交流會上表示，針對這項臨床試驗中的中國部分，“我們80%以上的病人都是經(jīng)過了三代TKI治療，這和過去的一些臨床試驗不一樣”。

之所以要解釋這一點，是因為在癌癥治療中，使用三代TKI的患者可能比使用一、二代患者的患病情況更嚴重，這是勢必影響其無進展生存期的絕對值，這也是不同代際患者無法進行橫向對比的原因。夏瑜還提到，在過去開展臨床試驗之際，中國的病人還有很多沒有用到三代TKI。

另外，夏瑜指出，從亞組數(shù)據(jù)分析可見，腦轉移、肝轉移的狀況中，康方生物的數(shù)據(jù)“都是全面的、優(yōu)異的數(shù)據(jù)，我認為這個數(shù)據(jù)是相當?shù)恼??！?/p>

她也認為，在治療實際中，應該考慮到患者的實際情況，比如腦轉移，“我們的臨床入組中，腦轉移人數(shù)很充分，這是最接近實際患者狀況的，在腦轉移的治療效果很好”，而基于這一情況，康方生物的產品擁有競爭力。同時，在當前并不是無藥可選的環(huán)境下，公司的產品還獲得了批準，也說明了監(jiān)管層對于公司產品的認可。

回應二：OS是兩條獨立曲線

事實上，康方生物的依沃西單抗在今日獲批之前就已多次出現(xiàn)在輿論中。作為康方生物獲批第二款雙抗產品，它也是這家公司的重要管線之一，未來也同樣要承擔商業(yè)化造血的任務。

同時，這款雙抗還是康方生物出海故事的演繹者。在2022年12月，康方生物與Summit Therapeutics達成協(xié)議，以50億美元總額實現(xiàn)出海（License out）交易。因為交易的總額較高，所以引起了不小的關注。

不過，這也就使得這款產品的臨床數(shù)據(jù)信披非常謹慎。這也是這一項目至今沒有流出OS（總生存期）這一金標準數(shù)據(jù)的原因。

HARMONi其實是一項國際多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期注冊性研究，它的試驗計劃是要在美國，加拿大，歐洲和中國同時招募患者。出海之后，該研究在美國、歐洲等海外研究部分由康方生物合作伙伴Summit Therapeutics（簡稱"Summit公司"）負責推進，康方生物負責這項試驗在中國的部分。

當前引發(fā)質疑的數(shù)據(jù)出在中國。HARMONi研究在中國的部分也被稱為“AK112-301研究”。該研究的期中分析結果會在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）以口頭報告的形式發(fā)表，它也是 “mPFS為7.06個月”的來源。

據(jù)此，康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜表示，產品數(shù)據(jù)有一部分會被用在公司合作方Summit的項目中，所以公司對于這一產品的信披比較謹慎，在當前的摘要中也沒有去談OS這類的金標準數(shù)據(jù)，但投資人其實未來馬上就可以在說明書上看見它。

同時，夏瑜還表示，投資者會看到，這一產品的OS有明顯獲益趨勢，是非常漂亮的兩條線，實驗組和對照組的曲線是完全分開的，“我們自己內部會覺得這個數(shù)據(jù)非常亮眼。”但鑒于和合作方之間的信披原因，夏瑜沒有透露具體數(shù)據(jù)。

此外，夏瑜還介紹，當前依沃西獲批的只是其第一個適應癥，是EGFR -TKI進展的局部晚期或轉移性nsq-NSCLC，關于這個產品的其他適應癥公司也還在推進，她認為都是可以期待的。

而康方生物的官網(wǎng)顯示，目前，依達方（依沃西的商品名）單藥對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達陽性的NSCLC的III期頭對頭研究，依達方聯(lián)合化療對比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的III期研究，以及依達方聯(lián)合化療對比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療sqNSCLC的全球多中心III期研究正在進行中。同時，依達方也針對包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、以及其他瘤種的不同階段治療開展了研究探索。

回應三：商業(yè)化箭在弦上

在5月24日中午的近況交流會中，夏瑜也介紹了產品的商業(yè)化準備情況。

夏瑜表示，在過去的一年半近兩年的時間內，康方生物的商業(yè)化銷售其實已經(jīng)給投資人交出了滿意的答卷。例如，卡度尼利既沒有進醫(yī)保，適應癥也不大，但銷售表現(xiàn)很好。

財務數(shù)據(jù)顯示，康方生物的卡度尼利單抗在2023年實現(xiàn)的產品銷售額為13.58億元人民幣，同比增長149%。這一產品的上市時間是2022年6月，是首個獲批上市的國產雙抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗。

而對于康方生物而言，卡度尼利是公司首個上市的雙抗產品，它的成敗將決定企業(yè)能否在雙抗領域自證實力。同時，這也是這家公司首個自己做商業(yè)化的產品。

在更早的2021年8月，康方生物的PD-1派安普利（商品名：安尼可，AK105）作為首個商業(yè)化產品上市，但它的銷售交給了正大天晴。

夏瑜表示，康方生物的商業(yè)化銷售團隊非?？孔V，“三年前行業(yè)里，醫(yī)院里沒有人知道康方，現(xiàn)在再去問臨床專家，有多少人不知道康方？”，同時，卡度尼利的優(yōu)勢是低毒，病人體驗好、醫(yī)生認可，這也是公司把銷售做好了的重要原因。夏瑜提出，歷史已經(jīng)證明了康方的雙抗平臺是能做出好東西的，公司的效率大家也一直有目共睹的，康方一直說到做到。

在過去的2023年，康方生物首次實現(xiàn)了年度盈利。數(shù)據(jù)顯示，公司當年總收入為人民幣45.26億元，同比增長440%，毛利為人民幣43.93億元，同比增長491%。

夏瑜提出，公司接下來的重點工作就是依沃西的銷售，公司非常有信心，在建立好了企業(yè)和品牌形象之后，“我聽到了太多醫(yī)生都是說期待這款藥的，所以我們對自己未來的銷售也充滿了信心，所以這點上，大家不要去擔憂它?！?/p>

夏瑜還透露，馬上就會有第一個患者接受依沃西的注射，公司的生產團隊已經(jīng)整裝待發(fā)，運營團隊會很快地把這些藥都運輸?shù)礁鞔筢t(yī)院，“我們的銷售團隊就更不用說了，早就是特別期待這個產品能讓病人用上。”