文|氨基觀察
盡管生物科技行業(yè)整體面臨挑戰(zhàn)，但某些細(xì)分市場依舊保持活躍。核藥領(lǐng)域便是其中之一，小核酸抗體偶聯(lián)藥物（AOC）同樣展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。
今年以來，AOC領(lǐng)域的融資活動尤為引人注目。該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)已成功完成數(shù)輪大規(guī)模融資。例如，Dyne在1月份通過定向增發(fā)籌集到3.45億美元的資金，緊隨其后的Avidity在2月份也完成了4億美元的定增。
除了融資活動，BD也未缺席。2023年11月，Avidity與百時美施貴寶達(dá)成了一項戰(zhàn)略合作，雙方將共同開發(fā)針對心血管靶點的AOC新藥。該合作協(xié)議的總價值高達(dá)23億美元，其中首付款達(dá)1億美元。
眼下，ADC市場固然異常火熱，但藥企并不會放棄尋找更多的可能。上述一系列動態(tài)或許表明，AOC正在成為“萬物皆可聯(lián)”趨勢下，一顆不可忽視的新星。
01 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的搭檔
AOC的結(jié)構(gòu)與ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）相似，主要由三部分構(gòu)成：發(fā)揮組織靶向作用的載體、連接子（linker）以及作為有效載荷（）的小核酸。
從概念來看，AOC可以被視為強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的搭檔。小核酸藥物被視為生物制藥和大分子生物制藥的第三波浪潮。
核酸作為重要的遺傳物質(zhì)，處于分子生物學(xué)中心法則的上游。與傳統(tǒng)在蛋白層面發(fā)揮藥理作用的小分子化學(xué)藥物和抗體類藥物不同，核酸藥物高度依賴堿基互補(bǔ)配對原則，參與基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，高效且特異性地調(diào)控致病基因或RNA。
在成藥方面，理論上核酸藥物具有廣泛的覆蓋面，可用于治療病毒感染性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、代謝類疾病以及腫瘤等多種疾病。它們具有設(shè)計方便、特異性強(qiáng)、不易產(chǎn)生耐藥性、利于快速反應(yīng)等特點，因此成為藥企核心攻堅的方向。
過去幾十年，核酸藥物行業(yè)發(fā)展迅速，至今已有近20款藥物獲批，充分證明了其有效性和安全性，以及未來的潛力。
當(dāng)然，理論與現(xiàn)實總有差距。受限于遞送手段以及內(nèi)含體陷阱等因素的影響，目前已上市的小核酸藥物主要針對肝臟靶點，且存在劑量、濃度以及時間依賴性等問題，進(jìn)而導(dǎo)致了覆蓋面不足、療效和安全性有待提升等痛點的存在。
而AOC通過將抗體和小核酸有效結(jié)合，似乎可以解決上述痛點。
其邏輯在于，利用抗體藥物的特異性作用解決小核酸藥物的靶向問題，使小核酸藥物能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并靶向mRNA；同時，利用抗體藥物的穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)提高小核酸的穩(wěn)定性。
這兩大優(yōu)勢的共同作用下，使得小核酸藥物能夠安全、有效、選擇性地治療疾病。也正因此，AOC開始成為新的研發(fā)熱點，不少藥企和資本紛紛開始加注。
02 預(yù)期升溫的一年
“抗體作為遞送載體的想法是很自然的，我們確實從ADC中吸取了一些經(jīng)驗，無論是在分子設(shè)計方面還是生產(chǎn)制造方面，”Tallac Therapeutics公司的首席執(zhí)行官表示。
言外之意，ADC領(lǐng)域多年來的發(fā)展促進(jìn)了AOC的興起。當(dāng)然，這也意味著，與其他藥物偶聯(lián)物相比，AOC藥物的進(jìn)展稍顯滯后，其有效性和安全性仍需進(jìn)一步驗證，在臨床常規(guī)使用上還有很長的路要走。
盡管充滿巨大的不確定性和風(fēng)險，但創(chuàng)新藥臨床方面的積極進(jìn)展，往往能夠提高市場預(yù)期，AOC領(lǐng)域的演變也是如此。例如，Dyne公司的融資便是基于積極臨床數(shù)據(jù)的發(fā)布。
其研發(fā)的DYNE-251是專為適合跳躍外顯子51的DMD（杜氏肌營養(yǎng)不良癥）患者開發(fā)，由與Fab片段偶聯(lián)的磷酸二酰胺嗎啉基低聚物（PMO）組成。
DYNE-251可以靶向結(jié)合TfR1，后者在靶肌肉組織中高度表達(dá)。它旨在實現(xiàn)靶向肌肉組織遞送并促進(jìn)細(xì)胞核中外顯子跳躍，使肌肉細(xì)胞能夠產(chǎn)生截短的功能性抗肌萎縮蛋白，從而阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。
1月份，Dyne公布了來自試驗5 mg/kg劑量組中6名男性患者的六個月數(shù)據(jù)。每四周給藥一次的DYNE-251引起的抗肌萎縮蛋白表達(dá)、外顯子跳躍和抗肌萎縮蛋白陽性纖維的水平，這些水平超過了eteplirsen（治療外顯子51 DMD患者的標(biāo)準(zhǔn)藥物）臨床試驗中的水平。
DYNE-251還表現(xiàn)出良好的安全性。公司表示，這使其能夠?qū)Ｗ⒂趦?yōu)化DELIVER試驗中的劑量和劑量方案，“目標(biāo)是在2024年底之前啟動注冊隊列”。盡管臨床規(guī)模小、尚處于早期階段，但積極的數(shù)據(jù)依舊幫助公司完成了3.45億美元的融資，這筆資金無疑將為其后續(xù)臨床提供助力。
而另一家完成定增募資的Avidity，本身就是AOC領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)。作為臨床進(jìn)度最領(lǐng)先的企業(yè)之一，Avidity 研發(fā)的AOC 1001，首次實現(xiàn)了將RNA遞送到肌肉組織。
在1/2期臨床試驗中，AOC 1001也初步展現(xiàn)出治療1型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（DM1）的積極結(jié)果，所有患者的DMPK都有所下降。不出意外，AOC 1001有望成為首個進(jìn)入3期臨床的AOC藥物。
5月13日，Avidity如期在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了AOC 1001的三期臨床試驗，意味著正式啟動三期臨床。
與此同時，Avidity的AOC 1044也在加速向前。該療法旨在為具有外顯子44突變的DMD患者提供治療，目前這類患者尚無疾病修飾性治療方法。AOC 1044可以將磷酸二酰胺嗎啉寡聚體（PMO）遞送到骨骼肌和心臟組織，以特異性地跳過肌營養(yǎng)不良蛋白mRNA中的第44個外顯子，從而實現(xiàn)肌營養(yǎng)不良蛋白的產(chǎn)生。
2023年12月，Avidity報告了AOC 1044在健康志愿者中的I/II期EXPLORE44試驗的積極數(shù)據(jù)，顯示與安慰劑相比，單劑量后“第44個外顯子跳躍”具有統(tǒng)計學(xué)意義，高達(dá)1.5%；耐受性也良好。根據(jù)計劃，公司將在2024年下半年首次提供來自DMD患者的數(shù)據(jù)。
也就是說，如果Avidity一切順利的話，AOC藥物領(lǐng)域也將迎來充滿希望的一年。
03 未來的路
AOC作為一項前沿技術(shù)，雖然前景廣闊，但也面臨不少挑戰(zhàn)。
與ADC藥物相同，AOC藥物的臨床成功取決于有效載荷的效力和連接子的穩(wěn)定性，也取決于連接各部件的生物偶聯(lián)技術(shù)。換句話說，ADC面臨的各“零件”升級的問題，也是AOC藥物需要解決的。
除此之外，AOC還有更多需要解決的問題。無論是非偶聯(lián)形式、配體偶聯(lián)還是納米載體包裹的寡核苷酸，它們在細(xì)胞內(nèi)運輸過程中都會經(jīng)歷從早期核內(nèi)體到晚期核內(nèi)體，再至多囊泡體，最終在溶酶體中被降解的一系列過程。
在這個過程中，寡核苷酸需要適應(yīng)pH值的劇烈變化。由于其聚陰離子大分子的特性，如何從核內(nèi)體逃脫進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，是一個關(guān)鍵難題。
為了提升治療效果，化學(xué)修飾被廣泛用于增強(qiáng)寡核苷酸的穩(wěn)定性和生物利用度，同時促進(jìn)其核內(nèi)體逃逸。
然而，核內(nèi)體逃逸的機(jī)制復(fù)雜，可能會引發(fā)核內(nèi)體破裂，釋放內(nèi)容物至細(xì)胞質(zhì)，激活免疫系統(tǒng)反應(yīng)，從而影響寡核苷酸的治療窗口。
目前，成功克服這些難題的案例并不多見。因此，如何在增強(qiáng)核內(nèi)體逃逸以提升療效的同時，保持治療的安全性，是AOC藥物發(fā)展中亟需攻克的難題。
當(dāng)然，科學(xué)轉(zhuǎn)化從來不是一件簡單的事情，新技術(shù)的發(fā)展一直都是螺旋上升的。哪怕是如今已經(jīng)成熟的ADC技術(shù)，也是在經(jīng)過幾十年的摸爬滾打，一代代技術(shù)更迭后，才有了今天的成績。
正如ADC領(lǐng)域的發(fā)展，隨著抗體技術(shù)和核酸藥物領(lǐng)域的持續(xù)進(jìn)步，寡核苷酸的穩(wěn)定性、膜透性及核內(nèi)體逃逸能力也將得到提升；而連接子技術(shù)的改進(jìn)和偶聯(lián)技術(shù)的進(jìn)步，則將為AOC藥物的創(chuàng)新開發(fā)提供更多可能。一旦持續(xù)突破，AOC藥物也將成為精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的重要一極。